【佳学基因检测】基因检测HER2阳性乳腺癌的新的靶向治疗药物

靶向药物基因检测导读

自引入第一个抗 HER2 定向治疗（曲妥珠单抗）以来，基因检测乳腺癌的 然病程逐渐改善。曲妥珠单抗显着提高了 基因检测转移性乳 癌患者的生存率，并且在 2005 年将该药物在辅助环境中的使用标准化后，还避免了许多疾病复发，从而挽救了许多生命。后来，拉帕替尼的引入为晚期 基因检测乳腺癌患 提供了新的选择，尽管该药物在辅助治疗中未能显示出明显的疗效。帕妥珠单抗或 T-DM1 等新的有前途的药物已被批准拓宽 基因检测乳腺癌的 野，但基因检测指导下的靶向药物需要新的选择来进一步改善这些疾病的管理。在本次审查中，基因检测指导下的靶向药物涵盖了目前正在评估治疗 基因检测乳腺癌患 的新策略，包括新的酪氨酸激酶抑制剂（neratinib，ONT-380）、针对 HER2 的新抗体药物偶联物（MM-302）和新适应症已经批准的药物（T-DM1），以及抗 HER2 治疗与磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或细胞周期抑制剂（palbociclib、abemaciclib）的潜在双重组合。最后但同样重要的是，基因检测指导下的靶向药物简要回顾了涉及宿主免疫反应、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫检查点抑制）的新兴方法的新范例。靶向 HER2 的新抗体-药物偶联物 (MM-302)，以及已批准药物的新适应症 (T-DM1)，以及抗 HER2 治疗与磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或细胞周期抑制剂的潜在双重组合。 palbociclib、abemaciclib)。最后但同样重要的是，基因检测指导下的靶向药物简要回顾了涉及宿主免疫反应、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫检查点抑制）的新兴方法的新范例。靶向 HER2 的新抗体-药物偶联物 (MM-302)，以及已批准药物的新适应症 (T-DM1)，以及抗 HER2 治疗与磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或细胞周期抑制剂的潜在双重组合。 palbociclib、abemaciclib)。最后但同样重要的是，基因检测指导下的靶向药物简要回顾了涉及宿主免疫反应、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫检查点抑制）的新兴方法的新范例。

关键点

• 目前可用的抗 HER2 疗法已经改变了 基因检测乳腺癌的 然病程，但新的治疗选择是必要的，因为该疾病在转移性环境中基本上无法治愈，并且相关比例的早期疾病患者尽管如此仍会复发使用当前可用的疗法。
• 来那替尼 是治疗 基因检测乳腺癌最 希望的新药之一，尽管应解决和解决其主要副作用腹泻的管理，以允许安全使用该药物。
• 其他药物，如 ONT-380（一种口服、小分子、HER2 选择性抑制剂）和 MM-302（一种携带聚乙二醇化脂质体多柔比星的抗 HER2 抗体-药物偶联物）已显示出初步有希望的活性和良好的耐受性。 HER2阳性乳腺癌。
• 对使用 mTOR/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 和 CDK4/6 抑制剂抑制 HER2 通路下游信号传导的兴趣目前正在临床评估中。
• 一些免疫方法（疫苗，单独或与曲妥珠单抗、免疫检查点抑制剂等联合使用）也在 基因检测乳腺癌中 行测试。

在过去的几十年中，无论是在转移性环境中还是在早期阶段的新/辅助治疗中，基因检测乳腺癌患 的治疗都取得了进展。在新/辅助治疗中，化疗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（针对高危患者）的组合显着改善了患者预后。在转移性环境中，由于引入了有效的抗 HER 疗法，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和 T-DM1，基因检测肿瘤患者 预后也得到了显着改善。据报道，使用这些现代联合疗法的中位生存时间现在约为 5 年，而 pretrastuzumab 时代约为 1.5 年。

尽管如此，15%~20% 的 基因检测局部区域 腺癌患者在接受目前可用的新/辅助治疗后仍会复发。此外，尽管在引入新的抗 HER2 疗法后生存率有所提高，但转移性 基因检测乳腺癌基 上仍然是一种无法治愈的疾病。因此，需要更新的疗法和更新的方法来进一步改善目前的结果。在这里，基因检测指导下的靶向药物回顾了目前正在开发的用于治疗 基因检测乳腺癌的 有希望的新兴治疗方案（表 1）。

口服小分子抑制剂

来那替尼

来那替尼 是一种口服、小分子、抗 HER 受体酪氨酸激酶抑制剂，具有复杂的历史。它于 1990 年代初在 Lederle 实验室（纽约州珍珠河）设计，后来由 Wyeth-Ayerst（加拿大魁北克）、辉瑞（加拿大魁北克）和 Puma Biotechnology（加利福尼亚州洛杉矶）开发，药物的当前所有者。Neratinib 是一种共价药物，与拉帕替尼不同，它不可逆地与 HER2 酪氨酸激酶结构域的 ATP 活性位点结合。在实体瘤患者中进行的来那替尼 I 期研究表明，II 期试验的最大耐受剂量和推荐剂量分别为 320 mg 和 240 mg，每天一次。3级腹泻是剂量限制性毒性。该药物具有良好的口服生物利用度，在有食物的情况下，单次 240 mg 给药后第 1 天的半衰期消除为 14 小时，支持每日一次给药方案。

来那替尼 最初在患有 基因检测转移性肿 的乳腺癌患者（分别为 66 名患者和 70 名未接受过曲妥珠单抗治疗的患者）的 II 期试验中进行测试，剂量为 240 mg，每天一次。研究表明，来那替尼单药在接受过预处理的 基因检测乳腺癌患 中具有相关的抗肿瘤活性。接受过曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 24%，未接受过曲妥珠单抗治疗的患者为 56%。反应持续时间较长（接受曲妥珠单抗治疗的患者为 9 个月，未接受过曲妥珠单抗治疗的患者为 12 个月）。预先接受曲妥珠单抗治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 约为 5 个月，而未接受过曲妥珠单抗治疗的患者中位无进展生存期 (PFS) 约为 9 个月。治疗的缺点是不良事件的高发生率，特别是腹泻，以及在较小程度上的恶心、呕吐和疲劳。85% 的接受曲妥珠单抗预治疗的患者报告了腹泻（30% 的患者为 3 至 4 级）。治疗第一周腹泻的发生率较高（85%），但从那时起洛哌丁胺治疗显着下降（第 2 至 4 周为 60%，第 2 个月低于 40%，第 3 个月约为 15% ）。

基于这些吸引人的 II 期数据，在一项 II 期非劣效性研究中，将单药来那替尼与拉帕替尼和卡培他滨的组合进行了比较。在设计研究时，比较器是曲妥珠单抗预处理的 基因检测转移性乳 癌的标准疗法（卡培他滨加拉帕替尼）。在研究患者中，117 名患者被分配每天接受 240 毫克来那替尼，116 名患者每天接受 1,250 毫克拉帕替尼加 2,000 毫克/平方米²在每个 21 天周期的第 1 至 14 天每天服用卡培他滨。与拉帕替尼加卡培他滨相比，该研究未能显示来那替尼的非劣效性。然而，neratib 在试验中显示出无可争辩的单药活性，拉帕替尼和卡培他滨联合用药的反应率为 29%，而反应率为 41% (p = .067)。中位 PFS 和总生存期 (OS) 时间分别为 4.5 和 19.7 个月（来那替尼），而联合治疗分别为 6.8 和 23.6 个月。服用来那替尼的患者中有 85% 出现腹泻（28% 的患者为 3 级或以上）。腹泻在第一个治疗周期中更常见，并且大多数患者使用洛哌丁胺或剂量调整进行了适当的管理。⁷

鉴于缺乏证明来那替尼与标准拉帕替尼加卡培他滨相比的非劣效性，并准备来那替尼治疗曲妥珠单抗预处理的 基因检测转移性乳 癌的注册试验，进行了一项联合来那替尼和卡培他滨的 I/II 期研究。⁸该研究分两部分进行。第一部分是在 33 名晚期实体瘤患者中进行的剂量递增试验；他们以预定的剂量水平连续接受每天一次口服来那替尼加卡培他滨每天两次（每 3 周第 1 至 14 天），以确定 II/III 期试验的推荐剂量/时间表。在第二部分中，72 名曲妥珠单抗预处理的 基因检测转移性乳 癌患者接受了 II 期试验推荐剂量的联合治疗（每天连续 240 mg 来那替尼加 1,500 mg/m ²卡培他滨 2 周，每 21 天） .

在第二部分中，既往未接触过拉帕替尼的患者的 ORR 为 64%，而先前接受过拉帕替尼治疗的患者的 ORR 为 57%。中位 PFS 分别约为 9 个月和 8 个月。联合用药最常见的副作用是腹泻（88%）和掌跖红肿综合征（48%）。该研究表明，来那替尼和卡培他滨的组合在曲妥珠单抗预处理的转移性 基因检测乳腺癌中 有显着的抗肿瘤活性。一项比较来那替尼加卡培他滨与拉帕替尼加卡培他滨的随机注册试验（NALA；NCT01808573）正在进行中。

一项随机 II 期试验（NEFERTT；NCT00915018）纳入了 479 名未接受任何转移性疾病治疗的 基因检测乳腺癌患 ，比较了紫杉醇加曲妥珠单抗与紫杉醇加来那替尼。PFS（主要终点）或 ORR（试验的次要终点之一）未见统计学显着差异。据报道，接受来那替尼联合紫杉醇治疗的患者中有大约 30% 的患者发生 3 级腹泻，而紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗组的患者发生率约为 4%。来那替尼组 8.3% 的患者发生中枢神经系统 (CNS) 进展，而曲妥珠单抗组为 17.3% (RR 0.48; p = .002)。然而，紫杉醇组（12 例；5.1%）在研究开始时 CNS 受累的患者比例优于来那替尼组（6 例；2.5%）。

在转移性 基因检测乳腺癌中 察到来那替尼的显着活性促使对该药物进行早期评估。NSABP 组进行的一项 II 期试验（NSABP FG-7 Trial）在 126 名 基因检测局部晚期 可手术患者中比较了每周紫杉醇加来那替尼或曲妥珠单抗或来那替尼和曲妥珠单抗联合标准多柔比星和环磷酰胺作为新辅助治疗乳腺癌。患有炎性乳腺癌（不良预后特征）的患者比例为 16.7%（来那替尼组）和 9.5%（曲妥珠单抗和曲妥珠单抗加来那替尼组）。pCR 率（乳房加腋窝淋巴结）分别为 38.1%（曲妥珠单抗组）、33.3%（来那替尼组）和 50%（来那替尼加曲妥珠单抗组）。联合治疗组的明显优势主要归因于对激素受体 (HR) 阴性疾病患者的影响（曲妥珠单抗、来那替尼和联合治疗组的 pCR 率分别为 57.1%、46.2% 和 73.7%） . 对于 HR 阳性疾病患者，各组的 pCR 率没有显着差异（分别为 29.6%、27.6% 和 30.4%）。3 级腹泻是来那替尼最相关的副作用（来那替尼组为 31%，曲妥珠单抗组为 0%）。

来那替尼 还在 I-SPY 2 项目中进行了评估，这是一项针对可手术乳腺癌女性的多中心新辅助试验，使用生物标志物亚型内的自适应随机化来评估添加到常规治疗中的新型抗肿瘤药物。¹¹I-SPY 2 旨在识别新药，与标准疗法相结合，在未来在同一人群中进行的 III 期新辅助试验中满足统计显着性的高贝叶斯预测概率。基因检测乳腺癌患 被随机分配接受 12 周紫杉醇联合曲妥珠单抗或紫杉醇联合来那替尼治疗，然后在术前接受 4 个周期的盐酸多柔比星联合环磷酰胺 (AC)。Neratinib 在 HR 阴性/基因检测肿瘤人群 符合预测概率标准。计划对 基因检测乳腺癌患 进行 neratinib 的 III 期确认试验（I-SPY 3，III 期注册试验）。

来那替尼 已在一项辅助 III 期试验 ExteNET 研究中进行了评估。符合条件的患者患有可手术期 基因检测乳腺癌， 手术、化疗和完成 1 年曲妥珠单抗后长达 2 年没有复发。患者被随机分配接受来那替尼或安慰剂治疗 1 年（与 HR 阳性肿瘤患者一起接受激素治疗）。在最初的设计中，该试验有 90% 的功效来检测侵袭性无病生存 (iDFS) 的风险比为 0.7，两侧显着性水平为 5%。随着时间的推移，研究设计受到了一些修改，因为药物所有者发生了变化并且三个不同的赞助商承担了责任。在最初的设计中，T≥1c 淋巴结阴性的患者符合条件，建立了 3,850 名患者的样本量，iDFS 是主要终点。鉴于后来在其他辅助试验（特别是 BCIRG 006 研究）中报道的标准含曲妥珠单抗化疗的淋巴结阴性患者的良好结果，初步修订限制招募 1 年或更早完成曲妥珠单抗的淋巴结阳性疾病患者在随机化之前。2011 年 10 月，新的申办方引入了两个关键变化：停止入组（当时最初计划的 3,850 名患者中只有 2,842 名患者入组）和将随机分组的随访时间缩短至 2 年。2014 年 1 月，一项新的修正案重新确立了将疾病事件和死亡的数据收集扩展到同意患者的随机化后 5 年，并恢复了 2 年随访时的 iDFS 主要终点。在第一次分析之前，对申办者的治疗分配仍然是不知情的，并且由有权访问所有数据的知名生物统计学家进行了独立的统计评估。详细分析表明，结果在整个试验过程中保持一致并且是可信赖的。初步分析于 2015 年首次报道并于 2016 年详细发布。随机分组后 2 年，与安慰剂组相比，来那替尼组 iDFS 的风险比为 0.67 (p = .009)，2 年 iDFS 率分别为 93.9% 和 91.6%。根据 HR 状态进行的预先计划的亚组分析显示，患有 HR 阳性肿瘤的患者（其中大多数正在接受同时接受激素治疗）使用来那替尼获得了最大的益处（iDFS 的风险比为 0.51，p = .001），而HR 阴性肿瘤几乎没有或没有益处（iDFS 的风险比为 0.93；p = .735；相互作用 p = .054）。另一项针对 1,463 名中心确诊 基因检测疾病患者 iDFS 的预先计划分析显示风险比为 0.51（95% CI，0.33–0.77；p = .002）。最近报道了 ExteNET 试验的 3 年更新，并证实了早期的发现。操作系统数据尚未成熟，但将继续受到监控。

腹泻是 ExteNET 试验中来那替尼最常见的副作用，并且发生在大多数患者中（32.5% 为 2 级，39.8% 为 3 级，0.1% 为 4 级）。Ustaris 等人最近回顾了来那替尼引起的腹泻的特点和治疗。这种副作用通常在治疗的第一个月开始，并在大多数患者中自发地或使用洛哌丁胺或减少剂量后消退或减少。腹泻是 10%–15% 患者减少剂量的原因。少数患者因腹泻而永久停用来那替尼（在审查的试验中为 0%–14% 的患者），并且似乎通过引入早期强效洛哌丁胺预防措施而减少。一项前瞻性临床试验正在评估接受延长辅助来那替尼 (NCT02400476) 的 基因检测可手术乳 癌患者预防性洛哌丁胺的疗效。

ONT-380

ONT-380是一种口服、小分子、HER2选择性抑制剂，处于临床开发阶段。据推测，相对于 HER2/HER1 双重抑制剂（即拉帕替尼或来那替尼）而言，缺乏对 HER1 的抑制可转化为较低频率的皮肤和胃肠道毒性。事实上，以 ONT-380 作为单一药物的 I 期试验显示，没有与治疗相关的 3 级腹泻，只有最小的皮肤毒性。在接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的患者中，ONT-380 与 T-DM1 联合的 Ib 期试验报告了 41% 的 ORR。第二项研究报告了 ONT-380 与 T-DM1 或曲妥珠单抗或卡培他滨联合使用的 CNS 活性。合并分析包括可评估反应的脑转移患者。所测试的三种组合报告了中枢神经系统的反应和临床益处，支持未来针对这一特定适应症的药物开发。

抗体-药物偶联物

T-DM1

T-DM1是第一个被批准用于转移性HER2阳性乳腺癌的抗体-药物偶联物（ADC），适用于接受紫杉烷类和曲妥珠单抗预处理的患者。¹⁸目前正在评估 T-DM1 在疾病早期阶段的作用。KAITLIN 试验 (NCT01966471) 是一项针对可手术 基因检测乳腺癌的 助研究。手术后，患者被随机分配接受四个周期的含蒽环类化学疗法，然后接受紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或 T-DM1 和帕妥珠单抗的联合治疗。研究招募已停止，并且根据 MA​​RIANNE 试验的结果修改了方案，其中 T-DM1 加帕妥珠单抗作为转移性患者的一线治疗并不优于紫杉烷加曲妥珠单抗。

ADAPT 试验是一项 II 期试验，招募了 375 名 HR 阳性、可手术、基因检测肿瘤患者 并将他们随机分配接受新辅助 T-DM1、T-DM1 加内分泌治疗或曲妥珠单抗加内分泌治疗 12 周手术前。病理完全缓解率（乳房加腋窝）分别为 41%、41.5% 和 15.1%。

III 期 KATHERINE 试验 (NCT01772472) 比较了新辅助化疗加曲妥珠单抗后肿瘤持续存在于乳房或腋窝的 基因检测肿瘤患者 辅助曲妥珠单抗与辅助 T-DM1。KRISTINE 试验（TRIO-021；NCT02131064）是一项正在进行的 III 期试验，患者被随机分配到新辅助标准多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组或 T-DM1 加帕妥珠单抗组，以 pCR 作为主要终点。

MM-302

MM-302 是一种 ADC，由与聚乙二醇化脂质体阿霉素连接的 HER2 导向抗体（缺乏抗 HER2 活性）组成。该抗体充当将聚乙二醇化脂质体多柔比星递送至 基因检测乳腺癌细 的载体。该药物已在 I 期试验中对 69 名 基因检测转移性乳 癌患者进行了测试，这些患者在接受了 4 种转移性疾病治疗方案的中位数后。患者接受单独的 MM-302、MM-302 加曲妥珠单抗或 MM-加曲妥珠单抗和环磷酰胺治疗。最常见的不良事件（> 20% 的患者）是便秘、咳嗽、食欲下降、腹泻、呼吸困难、疲劳、恶心、中性粒细胞减少、口腔炎和呕吐。作为单一药剂，最大耐受剂量未达到 50 mg/m ². 心脏毒性仅见于既往大量使用常规蒽环类药物的患者中。49 名接受 30 mg/m ²或更大剂量的 MM-302 单独或与曲妥珠单抗联合治疗的患者观察到抗肿瘤活性，缓解率为 12%，中位 PFS 为 7.6 个月。在接受曲妥珠单抗、T-DM1 和帕妥珠单抗预处理的患者中观察到了缓解。接受 MM-302 加曲妥珠单抗和环磷酰胺的 13 名患者的中位 PFS 为 10.6 个月。鉴于这些数据，一项随机 II 期研究（HERMIONE 试验；NCT02213744）正在进行中。该研究包括既往接受过曲妥珠单抗、T-DM1 和帕妥珠单抗治疗（但在任何情况下均未接受蒽环类药物）的转移性 基因检测HER2 阳性乳腺癌患者，并随机分配患者接受 MM-302 加曲妥珠单抗或曲妥珠单抗加单一化疗药物医生的选择。

下游信号通路的抑制剂

mTOR/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 抑制剂

mTOR/磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路在 HER2 通路的下游信号传导中发挥重要作用，是联合治疗的潜在靶点。 BOLERO 3 试验研究了在接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物预处理的转移性 基因检测乳腺癌患 中，将 mTOR 抑制剂依维莫司添加到常规化疗（长春瑞滨-曲妥珠单抗）中。与单独使用长春瑞滨-曲妥珠单抗相比，添加依维莫司显着改善了 PFS。BOLERO 3 试验提供了原理证明，即阻断 mTOR 可以在 基因检测乳腺癌的 理中发挥作用；然而，与依维莫司给药相关的毒性显着增加使得这种组合没有吸引力。BOLERO 1 试验是一项比较紫杉醇联合曲妥珠单抗加或不加依维莫司的一线研究，在整个 719 名患者组中，依维莫司的 PFS 未显示任何显着优势。然而，HR 阴性亚群在添加依维莫司后获得了明显的益处（中位 PFS 为 20.27 个月，安慰剂组为 13.08 个月，p = .0049），尽管预先计划的方案指定的显着性阈值（p = .0044）是没有越过。斯拉蒙等人使用下一代测序 (NGS) 和免疫组织化学 (IHC) 来确定来自 BOLERO 1 和 3 试验患者的肿瘤样本（主要是原发性肿瘤）中 PI3K 通路的状态。通过 NGS 分析 282 个癌症相关基因的外显子，而通过 IHC 确定 PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）水平。具有低 PTEN 或已知 PIK3CA 或 AKT1 E17K 基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现基因检测发现突变的患者被认为具有 PI3K 通路激活。PI3K 通路过度活跃的患者使用依西美坦的 PFS 显着提高，但其余患者则没有。因此，依维莫司在转移性 基因检测乳腺癌常 治疗中的作用目前尚不明确。

用于治疗转移性 基因检测乳腺癌的 PI3K 通路抑制剂（泛 I 类和 α 特异性抑制剂）的临床试验正在进行中。在一项 Ib 期试验中，布帕利西联合曲妥珠单抗治疗 基因检测转移性乳 癌患者在服用曲妥珠单抗时出现进展，该组合具有良好的耐受性并显示出一定的活性；在 II 期试验的推荐剂量下，有两个部分缓解（17%）和七个 6 周或更长时间的疾病稳定（58%）。几项研究正在测试其他 PI3K 抑制剂的活性，包括 alpelisib (NCT02038010)、taselisib (NCT02390427) 和 pictilisib (NCT00960960)。

CDK4/6 抑制剂

CDK4/6 控制 HER2 下游的关键通路。活化的细胞周期蛋白 D-CDK4/6 异二聚体促进细胞周期进程。在雌激素受体阳性和 基因检测乳腺癌中 细胞周期控制的失调并不少见。因此，抑制 CDK4/6 可能是提高标准抗 HER2 疗法有效性的一种方法。

Palbociclib 是一种 CDK4/6 抑制剂，在 基因检测临床前模 中与曲妥珠单抗和 T-DM1 具有协同作用。一项 Ib期研究正在探索palbociclib和 T-DM1 的组合在先前的曲妥珠单抗或其他 HER2 导向治疗后的转移性 基因检测乳腺癌 NCT01976169)。

PATRICIA 试验 (NCT02448420) 是一项在 基因检测转移性乳 癌患者中进行的 palbociclib 和曲妥珠单抗联合或不联合来曲唑的 II 期研究，这些患者因转移性疾病接受了化疗和曲妥珠单抗治疗。

Abemaciclib 是另一种 CDK4/6，已在 Ib 期研究 (NCT02057133) 中安全地与曲妥珠单抗联合使用。腹泻是一种剂量限制性毒性。进一步研究的推荐剂量为 150 mg/12 小时。

疫苗和其他形式的免疫疗法

肿瘤疫苗

该策略旨在增强患者对 基因检测乳腺癌的 疫反应。大多数乳腺癌疫苗试验最初是在疾病的晚期进行的，结果有些令人失望。高基因组不稳定性和抗原丢失以及转移性乳腺癌中发现的抗肿瘤免疫反应（T 细胞激活/功能和调节）缺陷可以解释这些负面结果。之后，癌症疫苗临床开发的基石被重新定义，强调需要选择适当的临床环境；在本文中，提出了早期或最小残留疾病阶段作为更合适的待探索方案。已经在 基因检测乳腺癌患 中测试了几种疫苗制剂。

基于肽的疫苗使用癌细胞的抗原表位结合不同的佐剂来引发免疫反应。这种方法的主要优点包括它们易于制造且成本低、储存稳定性、安全性和血液中可测量的抗原特异性免疫反应（直接监测 T 细胞反应）。

E75 是一种源自 HER2 细胞外结构域的免疫原性肽。小型 I 期试验在转移性乳腺癌和卵巢癌中测试了 E75 与不同的免疫佐剂，证明该肽能够诱导特定的细胞毒性 T 淋巴细胞反应，具有良好的安全性。然而，没有发现有意义的抗肿瘤活性。由于转移性研究表明，这种主动免疫可以在疫苗接种过程后持续数年，因此该疫苗后来在佐剂环境中进行了测试。E75 与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 联合，在一项针对任何 HER2 和 HLA-A2+ 水平的高危乳腺癌患者的小型随机试验中进行了评估，证明了其在引发淋巴结阳性乳腺癌的体内免疫反应。最近报道了 E75 在 195 名早期乳腺癌患者中的 I/II 期临床试验的最终结果，随访时间为 60 个月。据报道，疫苗组的 5 年无病生存期 (DFS) 存在无统计学意义的差异（89.7% 对 80.2%，p = .08）。目前正在进行 E75 的 III 期临床试验（NCT01479244）。

GP2 是一种来自跨膜 HER2 蛋白结构域的肽，被发现能够刺激 CD8 淋巴细胞以破坏过表达 HER2 的细胞。最近报道了在具有任何 HER2 表达水平的 HLA-A2+ 患者中进行的 II 期试验的初步结果。在肿瘤具有多种 HER2 表达的乳腺癌患者中，将 GP2 加 GM-CSF 的组合与单独的 GM-CSF 进行了比较。治疗耐受性良好。在接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 过表达肿瘤患者亚组中，GP2 疫苗联合 GM-CSF 与数值上更优的 DFS 相关（GM-CSF 组为 94% 对 89%，p = .86）。

其他免疫原性方法也在临床试验中，包括衍生自 HER2 细胞内结构域的肽、基于 DNA 的和全肿瘤细胞疫苗（自体或来自细胞系培养物）和树突状细胞疫苗。

曲妥珠单抗和疫苗的协同作用在 I/II 期试验中进行了探索，该试验获得了具有极低毒性的长期和强大的 T 细胞反应。正在进行的试验甚至考虑在疫苗/抗体组合中加入化学疗法 (NCT00266110)。在 HER2 疫苗接种领域的进一步发展是产生用于治疗输注的 HER2 疫苗引发的自体 T 细胞，据报道在早期 I 期试验中是可行的并且耐受性良好。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的临床试验最初集中在三阴性乳腺癌，最近已扩展到 基因检测亚型。P NACEA (NCT02129556) 是一项 IB/II 期试验，评估派姆单抗和曲妥珠单抗在曲妥珠单抗耐药转移性乳腺癌中的疗效