【佳学基因检测】拉帕替尼做为肿瘤靶向药物应用前的基因检测结果要求

拉帕替尼靶向药物及基因检测j导读：

靶向药物基因解码及肿瘤的致病基因分析研究表明：人表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族在许多癌症的生物学中起着重要作用。在乳腺癌和胃肠道癌中，以及在其他肿瘤类型中，HER2及其与HER1或HER3的同源或异源二聚体对癌细胞的生长和存活至关重要。HER2过度表达的乳腺癌患者的病程更为严重。通过使用单克隆抗体曲妥珠单抗将HER2靶向治疗添加到标准护理中，可以显著改善与基因检测HER2过度表达相关的不良预后。拉帕替尼是一种口服双酪氨酸激酶抑制剂，通过与受体细胞内结构域的ATP结合位点结合来阻断HER1和HER2酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞生长。拉帕替尼通常耐受性良好，腹泻是最常见的不良反应。然而，尽管主要是轻度至中度，但在临床试验中，有相当比例的患者出现治疗中断或中止。2007年，在蒽环类药物、紫杉烷和曲妥珠单抗的标准治疗后，拉帕替尼被批准与卡培他滨联合治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者。2013年，该批准扩大到对HER2阳性、激素受体阴性转移性乳腺癌患者的无化疗联合曲妥珠单克隆抗体在曲妥珠单抗和化疗前进行治疗。自2010年以来，拉帕替尼被批准与来曲唑联合治疗晚期基因检测HER2和激素受体阳性乳腺癌的绝经后妇女。相反，在早期和晚期HER2阳性乳腺癌的一线细胞毒性治疗中，临床试验数据没有提供拉帕替尼与曲妥珠单抗相比的额外益处的证据。此外，在过去几年中，新型HER2靶向药物，无论是单独使用还是作为联合抗HER2方法，都得到了广泛的评估，证明了更有利的结果。此外，无论是在进展期胃癌的一线治疗还是二线治疗中，拉帕替尼已被证明优于曲妥珠单抗，作为迄今为止HER2阻断剂的标准治疗。因此，自首次引入以来，在过去10年中，拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌患者的重要性有所降低。尽管如此，在选定的患者中，考虑使用拉帕替尼治疗似乎是合理的，不仅在已批准的应用中，而且在其他情况下，未来可能出现进一步的适应症，如HER2阳性的难治性转移性结直肠癌。此外，拉帕替尼在靶向截短的HER2和穿越血脑屏障方面可能比抗体具有明显优势。最后，拉帕替尼良好的心脏毒性特征使其成为心脏事件风险患者中以曲妥珠单抗为基础的方案的有吸引力的替代方案。

拉帕替尼基因检测靶点酪氨酸激酶的表皮生长因子受体家族

根据肿瘤致病基因鉴定基因解码对拉帕替尼基因检测靶点的分析，人类表皮生长因子受体家族（HER、EGFR、ErbB）包括四种受体酪氨酸激酶（RTK）：HER1（=EGFR1或ErbB1）、HER2（=HER2/c-neu或ErbB2）、HER3（=ErbB3）和HER4（=ERB4）。RTK由一个细胞外配体结合域组成，该域具有各种适配器蛋白质和配体的特定对接位点，一个跨膜域和一个包含酪氨酸激酶催化位点的细胞内细胞质域。配体结合后，与细胞增殖、存活和凋亡相关的各种下游信号通路被激活。受体不固定在质膜的脂质双层中。因此，当配体结合到细胞外结构域时，可以并且确实发生二聚化。这种二聚体可以是由同一RTK家族的两个不同成员组成的同二聚体或异二聚体。虽然过去已经发现了大量HER1、3和4的配体，但到目前为止还没有发现HER2的直接配体。然而，由于其二聚化臂组成性暴露，HER2主要作为每个其他配体激活的EGF受体的共同受体发挥作用。事实上，HER2是其家族所有成员的首选二聚化伙伴，和不活跃（如HER3同源二聚体）或仅提供弱信号的同源二聚物相比，含有HER2的异二聚体具有延长和增强下游信号的属性。

人类表皮生长因子受体及其在癌症中的抑制

肿瘤基因解码许多体外和体内研究表明，HER家族在多种癌症中的突变产生功能性改变，可以通过基因检测进行明确，因为它们通常在肿瘤细胞中过度表达和组成性激活，从而促进其细胞增殖。因此，促进了针对这些受体的药物的开发，包括西妥昔单抗等单克隆抗体，或受体酪氨酸激酶（TKIs）的小分子抑制剂，如厄洛替尼和吉非替尼。在乳腺癌中，高达30%的患者中HER1和HER2的过度表达明显与预后不良有关。然而，在添加曲妥珠单抗后，早期和晚期HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善，曲妥珠单克隆抗体与HER2的细胞外结构域结合，从而抑制了HER2的异二聚后在癌细胞中产生的后续激活信号。HER2过度表达在胃食管癌中也起着重要作用，其中约20%的患者可被确定为HER2阳性。虽然之前的研究发现该实体的预后相关性不一致，但最近的一项荟萃分析表明，HER2高表达与预后不良之间存在显著关系。与乳腺癌一样，在HER2阳性的晚期胃食管癌的标准一线化疗中加入曲妥珠单抗可以提高生存率。

靶向药物基因解码揭示拉帕替尼为什么对基因检测阳性结果患者有较好的疗效

肿瘤用药指导基因检测的研究表明拉帕替尼二糖基化物是一种口服应用的双受体TKI，靶向她的两个家族受体：HER1（EGFR1/ErbB1）和HER2/c-neu（ErbB2）。

拉帕替尼通过可逆结合到酪氨酸激酶结构域的细胞质ATP结合位点从而发生癌症细胞内相互作用。随后，磷酸化和受体的激活被阻断，导致各种下游信号级联的抑制，例如细胞外信号相关激酶1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇3′-激酶（PI3K）/AKT途径，而这两者均参与细胞增殖和凋亡。拉帕替尼不同于其他EGFR TKI，如厄洛替尼或吉非替尼，通过结合EGFR的非活性构象。此外，与其他TKI相比，拉帕替尼与HER1和HER2的分离速度较慢。这两种方法都有助于延长目标部位的作用时间。

分别针对HER1或HER2的胞外结构域，小分子靶向药物在理论上有几个优点，与西妥昔单抗和曲妥珠单抗等单克隆抗体相比，抑制HER1和HER2的酪氨酸激酶活性。在癌症中，HER1和HER2受体发生基因突变后可以被截断。虽然仍表现出酪氨酸激酶活性，但这些截短形式缺乏受体的细胞外结构域。它们必然对结合胞外HER结构域的抗体的治疗具有耐药性。然而，截短的HER2仍然对TKI-lapatinib敏感。与基于抗体的抗HER策略相比，拉帕替尼的另一个显著特征是其生物分布。拉帕替尼是第一种通过药物监管机构批准的小分子抑制剂，具有穿过血脑屏障的能力，适用于靶向脑转移癌症细胞。

鉴于HER家族内的下游信号特征，有理由假设影响HER家族多个成员的药物可能更有效地抑制癌细胞生长和存活。首先，同时抑制HER1和HER2可能克服由细胞信号通路冗余介导的逃逸机制，这是在单一酪氨酸激酶抑制中观察到的一种抵抗形式，在这种情况下，她的家族其他成员会上调。其次，在同时靶向HER1和HER2的情况下，基因解码已证明可以协同抑制癌细胞生长。与单独抑制HER1或HER2相比，可更有效地抑制细胞生长或产生更大的凋亡效应。第三，就异二聚体在各种癌症类型进展中的影响而言，双HER1/HER2 TKI可能在更广泛的患者中是有用的作用底物。

因此，双HER-TKI-lapatinib有望克服对单克隆抗HER2抗体的耐药性，并具有优于单靶点TKIs的活性。此外，尽管拉帕替尼主要用于乳腺癌并在乳腺癌中进行评估，但人们认为拉帕替尼的治疗癌症种类在基因检测信息的指导下可以针对该疾病之外的肿瘤类型。