【佳学基因检测】在BRCA基因检测突变人群中预防性保留乳头的乳房切除术的肿瘤学安全性

关键点

问题

对于BRCA突变的患者，预防性保留乳头的乳房切除术在肿瘤学上是否安全？

发现

这项审查包括来自 9 个机构的 346 名患者，他们接受了 548 次降低风险的保留乳头的乳房切除术。在分别为 34 个月和 56 个月的中位和平均随访时，没有发生乳腺癌。

意义

保留乳头的乳房切除术是BRCA突变患者的一种高效的乳腺癌预防策略，应提供保留乳头的乳房切除术作为降低风险的方法。

肿瘤基因检测与靶向用药导读

重要性

保留乳头的乳房切除术 (NSM) 提供了卓越的美容效果，并已获得广泛认可；然而，它在BRCA突变患者中的作用仍存在争议。

客观的

报告保留乳头的乳房切除术的肿瘤学安全性，并向患者和医疗保健专业人员提供有关在BRCA突变人群中进行降低风险的乳房切除术期间保留乳头-乳晕复合体的循证数据。

设计、设置和参与者

乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组回顾性回顾了 1968 年至 2013 年 9 家机构在BRCA突变患者队列中预防性保留乳头的乳房切除术经验的结果。如果乳腺癌患者接受了对侧降低风险的乳房切除术，则被纳入；然而，分析中只考虑了预防方面。排除在降低风险的乳房切除术时发现患有隐匿性原发性乳腺癌的患者、具有未知意义的变异的患者以及接受游离乳头移植物的患者。

主要成果和措施

主要结果指标是降低风险的保留乳头的乳房切除术后新发乳腺癌的发生。使用三个参考数据源来模拟预期的事件数量，并将其与乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组观察到的事件数量进行比较。

结果

在 9 个机构对 346 名患者进行了总共 548 次降低风险的 NSM。NSM 的中位年龄为 41 岁（四分位距，34.5-47.5 岁）。202 名患者 (58.4%) 进行了双侧预防性 NSM，144 名患者 (41.6%) 接受了继发于对侧乳房癌症的单侧降低风险的 NSM。总体而言，纳入了 201 名BRCA1突变患者和 145 名BRCA2突变患者。中位和平均随访时间分别为 34 个月和 56 个月，预防性保留乳头的乳房切除术后未发生同侧乳腺癌。任何接受双侧降低风险保留乳头的乳房切除术的患者均未发生乳腺癌。使用BRCA1 / 2的风险模型突变携带者，预计约有 22 例新的原发性乳腺癌无需预防性 NSM。预防性保留乳头的乳房切除术导致乳腺癌事件显着减少（观察到的事件与预期事件的检验，P  < .001）。

结论和相关性

在BRCA人群中，保留乳头的乳房切除术对乳腺癌具有高度预防作用。尽管随访时间相对较短，但保留乳头的乳房切除术应作为一种降低乳腺癌风险的策略提供给适当的BRCA突变患者。

介绍

保留乳头的乳房切除术 (NSM) 的卓越美容效果一直是推动该手术广泛传播的主要因素；然而，对于具有有害BRCA突变的患者的 NSM是有争议的。随着对遗传性癌症综合征和保留乳头的乳房切除术的检测越来越频繁地同时使用，了解该程序的肿瘤疗效至关重要。

在大型BRCA队列中，保留皮肤的预防性乳房切除术已被证明是降低风险的有力手段。4 项前瞻性研究的几项回顾性系列和荟萃分析支持BRCA突变携带者的预防性乳房切除术，表明相对风险降低了 93%。Hartmann 等人展示了预防性乳房切除术在 14 年随访的大型系列中成为降低风险的有效方法。值得注意的是，这些案例中的大多数是 NSM; 然而，这些患者中只有 26 人被鉴定为具有BRCA突变。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组试图确定有害BRCA突变患者保留乳头的乳房切除术后乳腺癌事件的频率，并提供证据以促进患者和医疗保健专业人员之间的知情决策。

方法

乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组对 1968 年至 2013 年期间在 9 个机构接受降低风险保留乳头的乳房切除术的具有有害BRCA突变的患者进行了回顾性审查。在获得每个站点的机构审查委员会批准后，所有具有有害BRCA的女性患者突变和年龄为 18 岁及以上接受保留乳头的乳房切除术被确定。机构审查委员会放弃了知情同意，因为这项研究是对医疗记录中现有材料的回顾性审查。包括高危病变（即小叶原位癌、非典型导管增生、非典型小叶增生、扁平上皮非典型性和非典型导管增生）的患者。接受对侧预防性乳房切除术的乳腺癌患者仅对降低风险手术的一侧进行事件分析。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组假设此类患者发生远处转移事件是由已知的原发性癌症引起的。

乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组排除了患有隐匿性浸润癌或预防性乳房原位导管癌的患者，以及具有游离乳头移植物或意义不明的变异的患者。只有保留乳头的乳房切除术成功的患者被纳入分析。并发症，如乳头乳晕复合体 (NAC) 丢失，已在文献中得到很好的描述并且超出了本研究的范围。任何先前接受过乳腺癌治疗的患者均不被视为进行预防性手术并被排除在外。每个机构的主要研究者或研究协调员审查医疗记录以捕获病例并将数据输入标准化数据收集表格。没有进行特定的培训、评估者间的可靠性评估或对研究假设设盲。每个站点的数据收集是通过BRCA患者的机构或研究人员数据库进行的突变或患有保留乳头的乳房切除术的患者。由于这是一项多机构回顾性试验，每个站点根据各自站点最有效的流程处理数据收集的方式略有不同。描述性统计用于报告原发性乳腺事件的发生率。

降低风险的保留乳头的乳房切除术后发生浸润性乳腺癌或原位导管癌是主要终点，包括涉及降低风险的乳房切除术同侧 NAC、同侧皮瓣、皮下组织、胸壁或区域淋巴结的事件。在接受双侧预防性手术的患者队列中，IV 期疾病的发展也被认为是主要事件。

随访计算为从保留乳头的乳房切除术到发生新的原发性乳腺癌、死亡或最后一次接触最早的天数。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组使用间接率标准化方法来估计预期的新原发性乳腺癌的数量，将乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组队列中的累计随访人年数应用于已发表的在考虑了年龄和队列期的影响后， BRCA突变患者的乳腺癌发病率。具体来说，人年和发病率根据已发表的发病率中使用的相同类别按年龄和队列时期进行分类。然后，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组通过将发病率乘以人年数来计算每个类别的预期事件数。最后，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组将所有特定类别的预期事件相加，计算出 1 个总体预期数字。

使用了三个这样的数据源。首先，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组使用来自疾病发病率和携带者估计算法（BOADICEA）模型的乳腺和卵巢分析的发病率，其中包括主要在 1980 年至 1997 年间确定的来自不同研究地点的女性。比率可按 1 岁和 10 年出生队列期间的增量（定义为 1930-1939、1940-1949 和 1950 年及以后），以及单独的比率提供了BRCA1和BRCA2突变携带者的估计值。比率没有区分接受双侧预防性保留乳头的乳房切除术或对侧保留乳头的乳房切除术的女性。因此，主要分析假设根据 BOADICEA 模型，两组女性都发生了乳腺癌事件，但乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组进行了一系列敏感性分析，假设对侧事件的发生率范围为 BOADICEA 发生率的 0.25 至 2 倍，增量为 0.25。

其次，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组使用 Chen 和 Parmigiani 报告的发病率对 10 项研究进行了荟萃分析，该研究检查了已知BRCA突变的女性患乳腺癌的风险。从 20 岁开始，到 70 岁结束，以 10 年为增量提供费率，并为BRCA1和BRCA2突变携带者提供了单独的费率。队列期间未提供比率。为了使乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的数据集与该参考数据一致，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组排除了 3 名在 20 岁之前接受保留乳头的乳房切除术的女性，并且乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组截断了 70 岁时的人年随访。与 BOADICEA 模型类似，主要分析假设所有女性根据公布的发生率累积事件，但敏感性分析假设对侧保留乳头的乳房切除术的发生率范围为公布发生率的 0.25 至 2 倍。

第三，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组使用了 van den Broek 等人报告的数据来自 6294 名BRCA突变患者的队列，这些患者在 1970 年至 2003 年间被诊断为在 50 岁之前患有浸润性乳腺癌。这些患者在最初诊断出乳腺癌后进行了随访，以评估对侧乳房的乳腺癌发病率。可在初始乳腺癌后 5 年和 10 年、40 岁及以下的年龄层和 41 至 49 岁的初始乳腺癌获得率。提供了一组发病率，汇总了BRCA1和BRCA2突变携带者。队列期间未提供比率。对于这些分析，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组将乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的队列分为 103 名在 50 岁之前初次诊断乳腺癌后接受对侧保留乳头的乳房切除术的女性，并且乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组在 10 年时截断了人年随访。

对于所描述的 3 组费率中的每组，使用泊松分布的特性，对观察到的新原发性乳腺癌事件数量与预期数量进行了正式的双边精确假设检验。数据保存在安全位置，每个机构都受密码保护。由此，创建了一个有限的数据集。除手术日期外，患者信息均受到保护和去识别化。机构数据被发送到中央研究站点，在那里进行整理、电子存储和密码保护。

结果

1968 年至 2013 年间，共有 346 名患者接受了来自 9 个机构的 548 次降低风险的 NSM。每个机构的人数分别为 1、11、20、31、52、84、89、125 和 135 个。202 年进行了双侧预防性 NSM患者 (58.4%) 和 144 (41.6%) 接受了单侧降低风险的 NSM，该保留乳头的乳房切除术继发于对侧乳房先前或同时发生的癌症。在研究队列中，201 名患者 (58.1%) 被诊断为患有BRCA1突变，145 名患者 (41.9% ) 被诊断为患有BRCA2突变。NSM 的中位年龄为 41 岁（四分位距，34.5-47.5 岁）。中位随访时间为 34 个月（四分位距，18-58 个月），平均随访时间为 56 个月（95% CI，48-64），23% 的患者（n = 79）至少有 60 个月的跟进。随访 1611 人年，在 548 个保留乳头的乳房切除术中，随访 2662 年，单侧组平均每个保留乳头的乳房切除术47 个月（95% CI，38-56）和 62 个月（ 95% CI，54-71）在双侧组。在预防性保留乳头的乳房切除术后，同侧 NAC、皮瓣、皮下组织、乳房切除术疤痕、胸壁或降低风险手术一侧的区域淋巴结中没有发生乳腺癌。在接受双侧降低风险保留乳头的乳房切除术的患者中，任何部位均未发生乳腺癌事件。12名患者在随访期间死亡（3.5%）：7例来自乳腺癌，3例来自卵巢癌或输卵管癌，2例来自其他原因。在 7 名死于乳腺癌的人中，他们在对侧预防性乳房切除术时都患有同时性或既往乳腺癌，并且 IV 期疾病被确定与他们已知的癌症有关。NSM 在患有以下疾病的患者中的应用在过去十年中，参与中心的BRCA突变稳步增加（图1）。

图1：在BRCA突变患者的研究人群中使用保留乳头的乳房切除术 (NSM)

使用 BOADICEA 模型的发病率来自陈和帕玛强尼，如果乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的患者没有接受预防性乳房切除术，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组预计将分别发生 21.8 和 22.1 例新的原发性乳腺癌事件，而乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组研究组中观察到的事件为 0 例（将观察到的事件数与预期事件数进行比较，P  <  .001；表格）。当假设接受对侧保留乳头的乳房切除术的女性的风险是接受双侧保留乳头的乳房切除术的女性的 0.25 到 2 倍时，结果仍然非常显着（每个P  < .001）。对于 50 岁以下接受对侧保留乳头的乳房切除术的 103 名女性，使用 van den Broek 等人提供的发病率，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组预计有 9.7 例新乳腺癌发生在降低风险方面( P  < .001;表格）。

表格：不同预测模型和对侧保留乳头的乳房切除术假设的新原发性乳腺癌的预期数量a

缩写：BOADICEA，乳腺和卵巢疾病发病率分析和携带者估计算法；NA，不适用；NSM，保留乳头的乳房切除术。

a BOADICEA 还有陈和帕玛强尼 模型不区分双边保留乳头的乳房切除术和对侧 NSM。因此，进行了敏感性分析（1）假设双侧保留乳头的乳房切除术女性的乳腺癌发病率等于基于模型的发病率，（2）对侧保留乳头的乳房切除术女性的发病率从基于模型的发病率的 0.25 到 2 倍变化，增量为0.25。例如，标有“0.50”的列假设对侧保留乳头的乳房切除术女性新发原发性乳腺癌的发病率是基于模型的发病率的一半。将观察到的新原发性乳腺癌事件数 (n = 0) 与上面列出的预期数进行比较的每项测试都非常显着（ 每个测试P  < .001）。

由于担心筛查技术、外科手术和基因检测随着时间的推移而发生变化，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组使用 BODICEA 模型对 1995 年期间或之后接受保留乳头的乳房切除术的女性进行了敏感性分析子集。结果与乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的主要分析相似：0 个观察到的事件和 13.1 个预期事件（P  < .001）。由于保留乳头的乳房切除术对老年女性的疗效可能降低，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组进行了敏感性分析，排除了 6 名 65 岁或以上的女性。结果与乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的主要分析几乎相同：0 个观察到的事件和 21.4 个预期事件（P  < .001）。

讨论

BRCA突变携带者在70 岁时面临BRCA1中约 60% 和BRCA2中50%的累积终生乳腺癌风险。多种策略可有效控制这些女性患乳腺癌的风险，包括双侧输卵管卵巢切除术、化学预防、监测和降低风险的乳房切除术。降低风险的双侧输卵管卵巢切除术可将乳腺癌风险相对降低约 50%，而化学预防的降低风险的益处尚未明确定义。尽管降低风险的双侧输卵管卵巢切除术提供了生存益处，双侧预防性乳房切除术的总体生存获益尚不明确。更密集的筛查计划，包括磁共振成像，显着提高了对有害BRCA突变患者的早期检测。最终，预防性乳房切除术最大程度地降低了患乳腺癌的风险。

乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组对 346 名具有有害BRCA突变的患者的 548 种降低风险的保留乳头的乳房切除术进行的分析未发现在预防性手术过程中发生原发性乳腺癌的病例。基于为BRCA1/2开发的风险模型携带者，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组预计会有大约 22 起新的乳腺癌事件，这表明保留乳头的乳房切除术是一种有效的肿瘤学方法，即使在这一高危人群中也是如此。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组使用了 3 种不同的预测模型来确定在未进行预防性保留乳头的乳房切除术的情况下，该人群在随访期间会发生乳腺癌的预期数量。此外，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组在这些模型中的 2 个中使用了预期事件的变化，对侧事件的范围在基于模型的估计值的 0.25 到 2 倍之间。对于这些组合中的每一种，观察到的 0 例乳腺癌事件在统计学上显着低于预期，这表明乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的研究结果对基于模型的估计值内部和跨度的变异性都是稳健的。在累计发表文献的背景下，BRCA人口。

乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的研究人群类似于预防和观察手术终点 (PROSE) 研究。PROSE 研究是一项多机构前瞻性研究，纳入了 1372 名未接受降低风险的乳房切除术的BRCA突变女性。在类似的 3 年随访中，PROSE 研究中 7% 的患者发生乳腺癌。值得注意的是，PROSE 研究的人群更年轻，但BRCA1突变携带者的比例更高。将此转化为乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的队列，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组​​预计 346 名患者中有 24 名 (6.9%) 会发展为乳腺癌（与来自 BOADICEA 的 22 起事件的正式估计非常相似还有陈和帕玛强尼楷模）。仅考虑乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组研究中的 202 名未受影响的个体（双边预防程序），乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组预计会发生 14 起事件。对于接受对侧预防性乳房切除术的年龄小于 50 岁的患者，预计会发生 10 次事件。因此，预计这些亚组将发生 24 起事件，包括 346 名患者中的 305 名 (88%)。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组没有使用 PROSE 研究进行建模，因为该试验中没有考虑年龄；然而，这项前瞻性多机构研究为当前BRCA患者队列因接受预防性保留乳头的乳房切除术而未发生的乳腺癌事件数量提供了进一步的证据。

据乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组所知，关于保留乳头的乳房切除术的肿瘤学安全性的文献越来越多，尽管这些数据大多来自没有已知基因突变的患者，而且大多数出版物都是单一机构的回顾性综述，随访有限。姚等报道了一系列具有BRCA突变的女性的 NSM，其中包括 150 名预防性患者。未发生 NAC 事件，平均随访 32.6 个月时出现 1 例新的原发性乳腺肿瘤。樱井等报道了 788 名接受保留乳头的乳房切除术的患者 NAC 复发率较低（3.7%）。NSM 和非保留乳头的乳房切除术队列之间的局部复发没有差异（8.2% vs 7.6%，P  = .81）。

任何类型的乳房切除术都不会切除 100% 的乳房组织；然而，有意识地留下额外的导管组织与保留乳头的乳房切除术可能会导致患者和临床医生暂停，尤其是在所有体细胞都携带基因突变的BRCA携带者中。大多数乳腺癌发生在末端导管小叶单位 (TDLU)，它们集中在乳房的深部中央部分，但不存在于 NAC 的真皮或表皮中。一项对BRCA携带者中非保留乳头的乳房切除术乳头和乳晕后组织标本的病理学研究表明，TDLU 在乳晕后组织中，但在乳头中很少。末端导管小叶单位仅存在于 8% 的乳头乳头和 16% 的乳头标本的直接乳晕后组织中。其他系列报道约 10% 至 15% 的乳头标本中存在 TDLU，很少靠近乳头尖端，最常见于乳头底部。乳头和乳晕被鳞状上皮覆盖。导管内壁的鳞状细胞延伸一小段距离它们过渡到柱状细胞的地方。这种过渡通常发生在距乳头表面 1.2 毫米和 3.6 毫米处和输乳窦远端，分别是输乳管的扩张段（图 2）。因此，NAC 的皮肤部分不具有发生原发性乳腺肿瘤的相同生物学风险，并且保留乳头的乳房切除术可以是一种安全的预防性手术。保留的高危组织数量主要取决于乳晕后和皮瓣厚度。

图 2：乳头导管放大图

插图显示了乳头导管内壁从孔口处的鳞状过渡到立方形并最终在输乳窦处呈柱状。这个数字改编自千叶等人经当前手术报告许可。

尽管当代保留乳头的乳房切除术与以前的皮下乳房切除术不同，但事实仍然是保留了离开乳头的导管。在保留乳头的乳房切除术期间，在通过手术积极去除尽可能多的危险组织（即 TDLU）和限制瓣坏死率之间保持平衡，这可能会损害美观。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组中心目前的方法是沿着皮下腺体乳腺组织平面，直到该平面在乳晕后空间消失，导管从乳头孔流出。在这里，导管的尖锐分割是在将乳头真皮下侧作为最终边缘的平面上进行的。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组通常不会取出乳头导管。在进行当代预防性保留乳头的乳房切除术时，不会有意保留 NAC 后面的乳腺实质，也不建议在放疗后进行乳房切除术。

保留乳头的乳房重建术已很好地纳入临床实践，不太可能进行随机临床试验。对于患有BRCA突变的女性来说，选择预防性乳房切除术是一项重大决定，优化美容的手术治疗方案有可能提高生活质量，NSM 患者报告的社会心理 ( P  = .01) 和性健康 ( P  = . 02) 分数。

限制和优势

乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的系列受到其回顾性设计和大约 3 年中位随访的限制。数据提取者没有被蒙蔽，因为医疗记录审查的重点是识别接受保留乳头的乳房切除术和/或具有BRCA突变的患者。这项研究跨越了 4 个十年和 9 个机构；因此，NSM 的技术和适应症可能存在差异。由于与简单或保留皮肤的乳房切除术相比，NSM 没有唯一的程序代码，因此回顾性地提取这些数据可能是一个挑战，因为它可能需要对所有乳房切除术进行人工审查。因此，许多大容量中心维护保留乳头的乳房切除术程序和/或BRCA的数据库突变携带者，这些是用于搜索的来源。这种方法可能会遗漏一些案例。尽管如此，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组展示了稳健的结果，在保留乳头的乳房切除术后没有发现癌症。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的研究结果表明，手术方法的变化和可能不断发展的适应症并不影响肿瘤学结果。相反，乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组认为这些结果可推广到最有可能常规进行保留乳头的乳房切除术的大容量乳房外科医生。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组的研究结果也受到乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组模型中使用的输入的限制。乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组没有关于降低风险的卵巢切除术、辅助化疗或内分泌治疗或家族史的数据，这些都已知与乳腺癌的发展有关。最后，NSM 后未观察到癌症的一个统计限制是缺乏变异性，这会阻止乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组计算置信区间或其他精确度度量。值得注意的是，如果乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组观察到 1 个事件而不是 0 个事件，则由此产生的 95% CI 将介于 0 到 3.7 个事件之间，仍远低于乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组计算的预期数字。

当前研究的优势在于多机构合作和纳入的患者数量。据乳腺癌患者的乳房切除术正当性调研课题组所知，这代表了文献中BRCA突变携带者中最大的预防性保留乳头的乳房切除术系列，代表了 548 个保留乳头的乳房切除术中超过 1611 人年的随访和 2662 年的监测。

结论

在BRCA人群中，保留乳头的乳房切除术对乳腺癌具有高度预防作用。尽管随访时间相对较短，但迄今为止的累积证据支持保留乳头的乳房切除术作为有害BRCA突变患者的适当降低风险的程序。

Oncologic Safety of Prophylactic Nipple-Sparing Mastectomy in a Population With BRCA Mutations: A Multi-institutional Study.

Jakub JW, Peled AW, Gray RJ, Greenup RA, Kiluk JV, Sacchini V, McLaughlin SA, Tchou JC, Vierkant RA, Degnim AC, Willey S.

JAMA Surg. 2018 Feb 1;153(2):123-129. doi: 10.1001/jamasurg.2017.3422.