【佳学基因检测】靶向药物Alpelisib加氟维司群治疗PIK3CA突变、激素受体阳性、EGFR-2阴性晚期乳腺癌

靶向药物基因检测导读：

通过PIK3CA突变激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途径，在28%-46%的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体-2阴性（HER2−）晚期乳腺癌（ABCs）中发生，并与不良预后相关。肿瘤靶向药物基因检测临床研究试验表明，在氟维司特治疗中加入阿培利布对PIK3CA突变、HR+、HER2−晚期乳腺癌（ABCs）患者的无进展生存（PFS）有统计学意义和临床意义。在佳学基因乳腺癌靶向药物基因检测临床试验案例集中，患有HR+、HER2−晚期乳腺癌（ABCs）且在芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或之后病情进展的男性和绝经后女性，随机1∶1接受阿培利布（300 mg/天）加富维司特（每28天服用500 mg，第15天服用一次）或安慰剂加富维司特。采用Kaplan–Meier方法评估PIK3CA突变队列的总体生存率（OS），并进行单侧分层对数秩检验，O’Brien–Fleming疗效边界P≤0.0161。晚期乳腺癌靶向药物基因检测临床试验结果表明：在PIK3CA突变队列（n=341）中，阿培利西布-富维斯特的中位OS[95%可信区间（CI）]为39.3个月（34.1-44.9），安慰剂-富维斯特为31.4个月（26.8-41.3）[风险比（HR）=0.86（95%CI，0.64-1.15；P=0.15）]。OS结果未超出预先指定的疗效边界。肺和/或肝转移患者的中位OS（95%可信区间）在阿培利西布-富维斯特组和安慰剂-富维斯特组分别为37.2个月（28.7-43.6）和22.8个月（19.0-26.8）[HR=0.68（0.46-1.00）]，HR=0.72（0.54-0.95）。随访时间较长，未观察到新的安全信号。根据《妇科肿瘤靶向药物基因检测临床试验》结果汇编，尽管该分析没有超出预先指定的统计显著性界限，但在PIK3CA突变、HR+、HER2−ABC患者的fulvestrant治疗中加入alpeliib后，中位OS有7.9个月的数值改善。总的来说，这些结果进一步支持了在该人群中观察到的alpeliib加fulvestrant的PFS的统计学显著延长，该人群由于PIK3CA突变而预后较差。

佳学基因检测为什么要研究靶向药物基因检测对晚期乳腺癌患者的临床治疗效果？

编码磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) p110α 亚基的 PIK3CA 基因突变存在于 28%-46% 的激素受体阳性 (HR+)、人表皮生长因子受体 2 阴性的人群中。 HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC)，并与化疗耐药和不良预后相关。这包括总生存期 (OS) 降低，报告为 19.6 个月，而在 SAFIR-02 研究中，没有 PIK3CA 突变的患者为 23.5 个月。

Alpelisib 是一种具有口服生物利用度的 α 选择性 PI3K 抑制剂，其抗 PI3Kα 的效力是其他亚型的 50 倍。在临床前模型中，alpelisib 通过以剂量依赖性方式抑制 PI3K 和诱导 p110α 降解来展示双重作用机制 (MOA) 方式。 在 SOLAR-1 试验 (NCT02437318) 中，Alpelisib 与先前基于芳香酶抑制剂 (AI) 的治疗后联合氟维司群显示出具有统计学意义的疗效。 SOLAR-1 是一项全球性的 3 期前瞻性研究，在 HR+、HER2-、PIK3CA 突变的 ABC 患者中评估了 PI3Kα 抑制剂并证明了临床相关的无进展生存期 (PFS) 益处：中位 PFS 为 11.0 个月阿培利司(Alpelisib)加氟维司群组对比安慰剂加氟维司群组 5.7 个月 [风险比 (HR) = 0.65； 95% 置信区间 (CI)，0.50-0.85； P = 0.00065]，总体缓解率分别为 26.6%（95% CI，20.1-34.0）和 12.8%（95% CI，8.2-18.7），安全性与之前的报告一致。 在肿瘤组织中确定的 11 种特定 PIK3CA 突变中有≥1 种的患者可以入组。 无论 PIK3CA 突变（E542X、E545X 和 H1047X）的位置如何，均观察到一致的 PFS 获益，这表明未观察到特定 PIK3CA 突变的预测值。 在进行初步分析时，OS 数据尚未成熟。在此，晚期乳腺癌靶向药物治基因检测临床实验享了 SOLAR-1 的 PIK3CA 突变队列的 OS 的预先指定最终推理分析的结果。

如何设计晚期乳腺癌靶向药物基因检测临床试验以保证结果的可靠性？

靶向药物基因检测临床试验设计和入组患者患者招募

简而言之，确认雌激素受体阳性 (ER+) 和/或孕激素受体阳性 (PgR+)、HER2- 晚期乳腺癌在之前 AI 时或之后进展的绝经后女性或男性符合条件。 不允许在晚期环境中进行先前的化疗。 根据研究筛选时在肿瘤组织中检测到的 PIK3CA 突变的存在情况，将患者纳入两个队列之一。 根据肺或肝转移的存在以及之前使用细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 对患者进行分层。 基因检测PIK3CA 突变和非突变队列中的患者以 1:1 的比例随机分配接受 300 mg阿培利司(Alpelisib)口服 (p.o.) 每天一次 (od) 或安慰剂联合 500 mg 氟维司群肌肉注射 (i.m.)，从第 1 天开始和 第 1 周期的第 15 天，然后是每个后续 28 天周期（±3 天）的第 1 天。 不允许从安慰剂加氟维司群到阿培利司(Alpelisib)加氟维司群的治疗交叉。 如果发生严重到无法忍受的不良反应，则允许调整剂量； 允许最多减少两次剂量（胰腺炎只允许减少一次），之后患者停止使用阿培利司(Alpelisib)或安慰剂进行治疗。 该试验是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南的原则进行的。 所有参与者都获得了参与试验和生物标志物样本收集的书面知情同意书。

临床试验终点标准设定

SOLAR-1 的主要终点是研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 在 PIK3CA 突变癌症患者队列中评估的 PFS。 关键的次要终点是队列中的 OS 患有 PIK3CA 突变癌症的患者，如果主要研究终点得到满足，将进行评估。 分析的探索性终点包括无进展生存期 2 (PFS2) 和化疗时间 (TTC)，后者是事后评估的。 根据方案，PFS2 被定义为从随机化到在研究治疗停止后开始的第一次新的全身抗肿瘤治疗中首次记录到疾病进展 (PD) 或任何原因死亡的时间，在最后联系日期截尾。 TTC 被定义为从随机分组到第一次化疗给药日期的时间。 在血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中具有 PIK3CA 突变的患者中进行了探索性 OS 分析，无论他们在研究筛选时是否按组织分配到 PIK3CA 突变或非突变队列。 在基线收集血浆 ctDNA，并使用 Qiagen therascreen PIK3CA RGQ 聚合酶链反应 (PCR) 试剂盒测试 PIK3CA 突变。 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版，在安全人群（突变和非突变队列）中持续评估安全性，直至最后一次研究治疗剂量后 30 天。

晚期乳腺癌靶向药物基因检测数据的统计分析

如果真实 HR 为 0.67，则使用分层对数秩检验和三观察序贯设计，关键次要终点在单侧整体 2.0% 的显着性水平下具有 72% 的功效来拒绝无治疗效果的零假设 ，对应于中位 OS 改善 15 个月（假设对照组为 30 个月，alpelisib 组为 45 个月）。 在记录大约 178 例死亡后，在 PIK3CA 突变癌症患者队列中进行的方案中预先指定了 OS 的最终推断分析。 I 类错误概率使用独立于用于 PFS 的 Haybittle-Peto 支出函数的 O'Brien-Fleming 支出函数进行控制； 如果 P ≤ 0.0161，最终 OS 将具有统计学意义。 使用 Kaplan–Meier 方法和 Cox 回归分析 OS，针对分层参数进行调整，以估计 HR 和 95% CI。

晚期乳腺癌靶向药物治疗效果与基因检测结果之间的关系

在 SOLAR-1 的最终推论性、方案指定的 OS 分析中，将阿培利司(Alpelisib)添加到氟维司群导致 HR+、HER2-、PIK3CA 突变 ABC 患者的中位 OS 延长 7.9 个月，尽管预先指定的 O'Brien – 未跨越弗莱明功效边界。 经过 3 年多的随访，alpelisib 联合氟维司群组中仍在接受治疗的患者数量是安慰剂联合氟维司群组的三倍（21 名患者与 7 名患者）。 值得注意的是，考虑到这些患有 PIK3CA 突变疾病的患者预后不良，更多患者仍在接受阿培利司(Alpelisib)加氟维司群治疗。 由于 PIK3CA 突变显示与生存率降低相关，因此 HR+、HER2- ABC 存在大量未满足的需求。

为了评估阿培利司(Alpelisib)在解决这一未满足需求方面的价值，SOLAR-1 试验专门设计用于前瞻性评估这种 PI3Kα 选择性抑制剂与氟维司群联合治疗 HR+、HER2- ABC 患者（包括患有或不患有 PIK3CA 突变疾病的患者） , 并证明了具有 PIK3CA 突变的患者具有临床相关的 PFS 益处。然而，试验设计的一个重要部分是在没有 PIK3CA 突变疾病的患者中评估阿培利司(Alpelisib)加氟维司群。 在 PIK3CA 非突变癌症患者队列中，将阿培利司(Alpelisib)添加到氟维司群中未达到疗效概念验证标准，这表明 PIK3CA 是阿培利司(Alpelisib)活性的预测生物标志物。 非选择性 PI3K 或 CDK4/6is 的其他 2/3 期试验报告了回顾性亚组分析，其中无论 PIK3CA 突变状态如何，均观察到 PFS 获益。

由于 PFS 具有临床意义的改善为解决这些患者未满足的需求提供了最大的直接益处，因此评估 OS 是一个重要的临床问题。 前瞻性 SOLAR-1 试验表明，在 PIK3CA 突变的 HR+、HER2- ABC 患者（已知预后不良的人群）中，将阿培利司(Alpelisib)添加到氟维司群后，中位 OS 有大约 8 个月的数值改善。

尽管 CDK4/6is 现在是标准治疗，但在 SOLAR-1 登记期间情况并非如此； 只有少数具有 PIK3CA 突变和既往 CDK4/6i 的患者被纳入研究（n = 20，5.9%）。 之前的 CDK4/6i 加上 AI。阿培利司(Alpelisib)加氟维司群在该队列中达到了主要终点，50.4% 的患者（n = 61；95% CI，41.2-59.6）在治疗 6 个月后存活且未出现 PD； 中位 PFS 为 7.3 个月（n = 72；95% CI，5.6-8.3）。因此，综合来看，来自 SOLAR-1 和 BYLieve 队列 A 的数据支持在 PIK3CA 突变 HR+、HER2− 患者中使用阿培利司(Alpelisib)加氟维司群 ABC 无论之前是否接触过 CDK4/6is。 在 SOLAR-1 中，PIK3CA 突变癌症患者队列中的许多患者表现出更难治疗的侵袭性疾病。 大多数患者 (86%) 患有对内分泌治疗 (ET) 耐药的疾病，一半患有肺/肝转移，大约一半接受研究治疗作为二线治疗。 PIK3CA 突变癌症患者队列中 OS 的亚组分析表明，将阿培利司(Alpelisib)添加到氟维司群可使肝/肺转移患者的中位 OS 提高 14 个月，该亚组患者的疾病侵袭性可能比那些更严重 无肝/肺转移。 与这些发现一致，在血浆 ctDNA 中检测到的 PIK3CA 突变的存在可能预示着更大的疾病负担，与单独使用氟维司群相比，alpelisib 加氟维司群的反应可能更好。

停止研究治疗的患者最常见的后续治疗是基于化疗和基于激素治疗的治疗。 来自 SOLAR-1 的 PFS2 数据（在本研究中包括 PFS1 + PFS2）表明该疾病对后续治疗有反应。 尽管可能需要化疗作为治疗的下一步，但延迟 TTC 对患者来说可能是有意义的。 在 SOLAR-1 中，与仅使用氟维司群相比，将阿培利司(Alpelisib)添加到氟维司群可使中位 TTC 延迟 8.5 个月。 这些数据表明，在向氟维司群添加阿培利司(Alpelisib)后，患者可以对其他疗法产生反应，表明在这些患者中没有通过使用 PI3Kα 抑制剂进行克隆选择的证据。

SOLAR-1 中的安全性概况与已建立的阿培利司(Alpelisib)安全性概况一致，包括在主要分析中观察到的安全性概况。 根据其 MOA，使用阿培利司(Alpelisib)观察到的 AE 符合预期，并且是可逆的，并且可以通过药物或剂量调整进行管理。 高血糖的频率并没有随着额外的随访而增加。 随着随访时间的延长，特别感兴趣的皮疹 AE 与之前的报告一致，其中大部分是低级别事件。 最近在 SOLAR-1 和 BYLieve 研究中对管理和患者护理的分析表明，预防性抗组胺药可降低皮疹的发生率和严重程度； 同样，用二甲双胍控制高血糖导致停药的次数减少。SOLAR-1 安全性分析表明，由于任何级别的 AE（从 29.2% 到 20.7%），包括任何级别的高血糖（从 9.0% 到 3.6%）导致的停药率， 与随机分组的前 50% 相比，随机分组患者的最后 50% 减少了。 此外，与 SOLAR-1 相比，在 BYLieve 队列 A 中观察到因任何级别 AE（20.5% 对 25%）和任何级别高血糖（1.6% 对 6.3%）导致的停药更少，这表明在监测和治疗方面的经验 由于更好的教育以及早期干预和详细管理策略的实施，AE 的管理得到了改善。虽然 AE 会影响与健康相关的生活质量 (QoL)，但患者报告的结果分析表明总体维持 QoL 和功能，尽管子量表和 症状评分——在 SOLAR-1 的阿培利司(Alpelisib)加氟维司群臂（与安慰剂加氟维司群臂相比没有显着差异）中，进一步支持了阿培利司(Alpelisib)在该患者人群中的风险-收益概况。

随着目前正在进行的额外随访，3 期 SOLAR-1 试验显示，将阿培利司(Alpelisib)添加到氟维司群后，中位 OS 有近 8 个月的数字改善，并且可能与疾病负担更大的患者的数字更长的生存期有关。 在该人群中观察到的具有统计学意义和临床意义的 PFS 获益支持在 HR+、HER2- ABC 患者中使用阿培利司(Alpelisib)加氟维司群，这些患者在先前基于 AI 的治疗中或之后取得进展，并且由于存在 PIK3CA 突变。