【佳学基因检测】基因检测揭示影响西妥昔单抗和avelumab 对非小细胞肺癌患者中肿瘤治疗效果

肿瘤靶向药物基因检测为什么要研究西妥昔单抗和avelumab在非小细胞癌的联合应用？

由于基因检测结果所带来的对肿瘤异质性的理解，进而所引入的肿瘤个性化疗法变革了癌症患者所获得的治疗，其中免疫检查点抑制剂靶向药物的免疫疗法已经彻底改变了几种癌症类型的临床诊断与治疗理标准，包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 。根据国际及中国的临床指南和基因检测标准，晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者应根据肿瘤组织、细胞的 PD-L1 的表达接受抗 PD-1/PD-L1（Programmed-Death-/PD-Ligand 1）药物单药或联合化疗治疗。然而，不同的串者治疗效果和治疗效果的持续时间非常不同。除其他需要考虑的因素外，一个悬而未决的问题是，在对免疫治疗最初有效果，而后又进一步出现恶化非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，重新采用新的免疫治疗组合是否会有效果？

非小细胞肺癌 (NSCLC) 基因检测指导下的靶向药物治疗研究小组最近在已经进行过治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中进行了一项概念验证性研究，联合使用抗表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体 (mAb) 西妥昔单抗和抗 PD-L1 mAb avelumab（西妥昔单抗- AVElumab-Lung，CAVE-Lung 试验）。 avelumab 和西妥昔单抗目前都没有被批准用于 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗，但它们分别在基因检测PD-L1 高表达或 EGFR 高表达非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的临床试验中显示出有希望的活性。在 CAVE-Lung 试验中，16 名先前接受过治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者被基因解码基因检测研究团队招募入组，未选择肿瘤的PD-L1表达或任何其他基因检测结果做为选择标准。基因检测研究团队在 6 名患者中观察到西妥昔单抗加 avelumab 的临床活性，这些患者的无进展生存期 (PFS) 为 8  个月或更长时间。在这 6 名患者中，肿瘤具有 EGFR 野生型基因，具有不同水平的 PD-L1 蛋白表达。 16 名患者中有 3 名在进入 CAVE-Lung 试验之前接受了帕博利珠单抗或纳武单抗单药免疫治疗；在最初的反应后，再次出现进展。这 3 名患者通过抗 PD-L1 药物（avelumab）联合抗 EGFR 药物（西妥昔单抗）再次进行免疫治疗后，获得了显着的临床治疗效果。

肿瘤靶向基因解码提出，西妥昔单抗加 avelumab 的协同抗肿瘤活性的基本原理可能基于双重机制，例如直接抑制非小细胞肺癌的两个生物学相关靶标，EGFR 和 PD-L1以及这两种 IgG1 mAb 结合自然杀伤 (NK) 细胞 FC 受体 (FCG3A/CD16) 并诱导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 。

NK 细胞活化代表一种先天的非抗原依赖性免疫反应，应该与适应性 T 细胞抗原驱动的免疫一起发挥作用。然而，先天免疫和适应性免疫之间的这种相互作用是如何在宿主对癌症的反应中发生的，佳学基因解码正在持续的进行研究。在引发先天免疫反应的各种参与者中，肿瘤850用药指导基因检测包括的干扰素基因 (STING) 通路的刺激物在生理上被细胞质 DNA 激活，以诱导 I 型干扰素 (IFN) 驱动的炎症反应。在癌细胞中，STING 通路可能内在地由存在 DNA 损伤反应 (DDR) 基因突变的恶性增殖引起的细胞质 DNA 片段化激活，或者外在地由化学疗法或放射疗法诱导的 DNA 损伤激活。 STING 通路激活的最终效果是唤醒 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应：直接通过诱导两种 T 细胞募集细胞因子 CCL5 和 CXCL10 的产生，以及间接通过 NK 细胞激活。在这方面，基因解码已经获得了STING 通路激活作为非小细胞肺癌NSCLC中抗肿瘤免疫反应的潜在生物标志物和介质的证据。

在这里，佳学基因肿瘤基因检测证据小组报告了 CAVE-Lung 试验中 3 名先前治疗的 PD-1 抑制剂反应性非小细胞肺癌NSCLC 患者的抗肿瘤活性和西妥昔单抗联合 avelumab 治疗的长期临床随访和转化结果。肿瘤精准用基因检测提供的证据表明，在这些患者中，西妥昔单抗加 avelumab 治疗激活了先天免疫反应，治疗效果由 NK 细胞和 STING 通路的激活参与的介绍反应。