【佳学基因检测】抑郁症用药指导基因检测

抑郁症基因检测介绍

重性抑郁症的临床抗抑郁药（如5-羟色胺选择性再摄取抑制剂）至少需要3周才能生效，只有三分之一的患者缓解。氯胺酮是一种麻醉剂，能在短时间内缓解重度抑郁症患者的症状，据报道对难治性抑郁症患者有效。氯胺酮快速而强烈的抗抑郁作用引起广泛关注。除氯胺酮外，热量限制和睡眠剥夺也会引起类似的快速抗抑郁作用。然而，关于快速抗抑郁样作用的机制尚不清楚。阐明快速抗抑郁作用的机制是寻找新的治疗靶点和开发治疗模式的关键。因此，佳学基因解码了基于临床前和临床证据的快速抗抑郁样作用的潜在分子和细胞机制，从而为抑郁症的用药指导基因检测提供分子生物学和基因解码依据。

抑郁症的基因解码研究现状

重度抑郁症（MDD）是一种与情绪障碍相关的精神障碍，其特征是情绪低落、兴趣减退、认知障碍甚至自杀意念。它是全球残疾的主要原因。近20%的人在一生中的某个时候会经历一次抑郁症。抑郁症的治疗主要包括认知行为治疗和药物干预。佳学基因解码表明：抑郁症的发病机制与单胺类神经递质水平紊乱有关。根据发病机制，药物治疗包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环抗抑制剂（TCAs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。虽然传统药物可以在一定程度上缓解抑郁症状，但效果很慢。当多达30%的患者在接受药物治疗后仍不能缓解症状，甚至产生耐药性时，患者需要数周到数月才能从药物治疗中获益。

艾司氯胺酮的抗抑郁作用

与传统抗抑郁药不同，氯胺酮可以在短时间内减少自杀意念并改善情绪。氯胺酮是一种常用的麻醉和镇痛药。临床研究表明，静脉注射0.5 mg/kg氯胺酮40分钟可在抑郁症患者中诱发强烈而快速的抗抑郁药样反应，即使在那些在使用传统药物治疗不能产生效果的患者中。这种影响可能持续1-2周。（R，S）-氯胺酮是一种外消旋混合物，包含等量的（R）-氯胺酮（阿喀他敏）和（S）-氯胺酮（艾司氯胺酮）。艾司氯胺酮对N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）的亲和力是阿基他敏的五倍。2019年，美国食品和药物管理局（FDA）批准Esketamine用于患有难治性抑郁症（TRD）的成年患者。它是30年来第一种具有新机制的抗抑郁药。几项临床试验表明，艾司氯胺酮鼻喷雾剂加口服抗抑郁剂可改善症状。在第28天出现反应，并且似乎持续2个月以上。然而，艾氯胺酮的临床应用仍需关注。一方面，艾司氯胺酮的疗效存在争议。研究发现，在3期临床试验中，分组标准并不严格。约22%的患者仅对一类药物产生耐药性，这意味着他们没有严格定义难治性抑郁症。参与随机戒断试验的患者是那些先前被随机分配给依司氯胺酮并获得稳定缓解的患者，这些患者对该药物的反应在统计学上更高。此外，在唯一阳性的第3期试验中，依斯氯胺酮组蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评分量表（MADRS）的平均下降值为20.8，安慰剂组为16.8。

此外，荟萃分析的结果表明，艾司氯胺酮的标准化平均差（SMD）与奥氮平-氟西汀联合用药相似，小于阿立哌唑和喹硫平的SMD。这表明，与安慰剂或FDA批准的其他药物相比，艾司氯胺酮没有明显优势。此外，其中一项试验涉及老年患者，结果无显著性差异，表明艾司氯胺酮在该人群中的疗效尚不清楚。最后，没有正式证明有快速的治疗效果。与安慰剂组的5%相比，服用依司氯胺酮的患者中约有8%-10%获得了快速的临床反应。另一方面，3003研究的结果与FDA关于有效性的实质性证据的要求不一致。由于本研究中安慰剂组复发率为100%，因此波兰的一个研究点决定了整个研究结果。剔除异常点后，结果从显著变为非显著。到目前为止，在美国，艾司氯胺酮的使用仅限于经认证的医疗机构或诊所。

阿喀他敏的抗抑郁作用

另一种异构体（R）-氯胺酮也是一种潜在的抗抑郁剂，正在进行临床试验。值得注意的是，（R）-氯胺酮在啮齿动物中比（S）-氯胺酮具有更大的效力和更持久的抗抑郁作用。在功能磁共振成像测试中，发现（R，S）-氯胺酮和（S）-氯胺酮显著激活清醒大鼠的皮层、伏隔核和纹状体，与NMDAR拮抗剂MK-801相同。相反，（R）-氯胺酮产生阴性反应。在临床试验中可观察到类似的模式。这表明NMDAR可能不是（R）-氯胺酮的主要靶点。（S）氯胺酮和（R）氯胺酮也是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体（AMPAR）和激活的脑源性神经营养因子（BDNF）-原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）途径的激动剂。值得注意的是，它们的机制可能不同。研究表明，（S）氯胺酮通过mTOR信号通路激活BDNF-TrkB通路，而（R）氯胺酮激活MEK-ERK通路，介导BDNF-TrkB通路的激活。在另一项研究中，发现（R）-氯胺酮可激活BDNF-TrkB通路，逆转树突棘密度的降低，诱导海马前额叶皮质（PFC）、CA3和齿状回（DG）的突触形成，并在抑郁啮齿动物中引发持续的抗抑郁作用。然而，两种异构体均未减弱易感慢性社会失败应激（CSDS）小鼠30分钟后海马前额叶皮质中BDNF的减少，表明两种异构体均未改善BDNF水平或诱导突触形成。（R）氯胺酮的长效抗抑郁作用是否与MERK-ERK信号有关尚不清楚。此外，（R）-氯胺酮的有害副作用少于（R，S）-氯胺酮和（S）-氯胺酮。

 如何选择快速抗抑郁作用药物？

（S）氯胺酮导致内侧前额叶皮质（mPFC）和DG中的小白蛋白（PV）阳性细胞减少，而（R）氯胺酮没有。PV阳性细胞与精神分裂症有关，这可能是氯胺酮产生拟精神病副作用的原因。此外，（S）-氯胺酮的副作用与雷帕霉素（mTOR）的机制靶点有关。药物滥用后mTOR信号的激活有参与了药物相关行为，如过量服用药物。（S）-氯胺酮激活大脑区域的mTOR信号，这可能导致药物滥用。此外，一项使用正电子发射断层扫描的研究表明，在清醒的猴子中，（S）-氯胺酮而不是（R）-氯胺酮可以减少纹状体中多巴胺D2/3受体的结合。（S)氯胺酮诱导的多巴胺释放可能与人类的急性拟精神病副作用有关。除氯胺酮外，其他药物和治疗也能产生快速的抗抑郁作用，但不会持久。目前，快速抗抑郁作用的机制尚不完全清楚。明确快速抗抑郁作用的机制，寻找相关药物和物理疗法的途径和靶点，对于开发新的、安全的、长效的治疗方法非常重要。出于这样的目的，佳学基因花费时间和精力，解码快速抗抑郁作用的潜在机制。