【佳学基因检测】NF1 患者错义变异预测 ATM 在改变神经纤维瘤起始中的作用

基因突变怎么治疗秘决

课题调研《肿瘤突变基因检测与个性化治疗方案的制定》《Acta Neuropathol》在 2020 Jan;139(1):157-174发表了一篇题目为《NF1 患者错义变异预测 ATM 在改变神经纤维瘤起始中的作用》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床研究文章。该研究由Yanan Yu , Kwangmin Choi, Jianqiang Wu, Paul R Andreassen, Phillip J Dexheimer, Mehdi Keddache, Hilde Brems, Robert J Spinner, Jose A Cancelas , Lisa J Martin, Margaret R Wallace, Eric Legius, Kristine S Vogel, Nancy Ratner 等完成。促进了肿瘤的精准治疗与个性化用药的发展，进一步强调了基因信息检测与分析的重要性。

肿瘤靶向药物及精准治疗临床研究内容关键词：

ATM, DNA损伤,基因组学,修饰基因,突变,神经纤维瘤, 1型神经纤维瘤病。

肿瘤靶向治疗基因检测临床应用结果

在 1 型神经纤维瘤病中，雪旺细胞 (SC) 中的 NF1 基因突变驱动良性丛状神经纤维瘤 (PNF)，并且没有额外的 SC 变化解释肿瘤数量的患者间差异。来自双胞胎研究的证据表明，可变的表达能力可能是由未知的修饰基因引起的。来自相同切除的 PNF 的 SC 和成纤维细胞 DNA 的全外显子组测序证实了双等位基因 SC NF1 突变,非 NF1 体细胞 SC 变体是可变的并且以低读取数存在。我们将频繁的种系变异鉴定为可能的神经纤维瘤修饰基因。携带变异的基因在另外两个 NF1 患者队列中通过变异负荷测试得到验证。包括 CUBN、CELSR2、COL14A1、ATR 和 ATM 在内的基因在一些神经纤维瘤中也显示出基因表达下降。 ATM 相关的 DNA 修复缺陷也存在于具有 ATM 变体的神经纤维瘤子集和一些神经纤维瘤 SC 中。杂合 ATM G2023R 或纯合 S707P 变体降低了异源细胞中 ATM 蛋白的表达。在小鼠中，遗传的 Atm 杂合性促进了雪旺氏细胞前体的自我更新并增加了体内肿瘤的形成，这表明 ATM 变异有助于神经纤维瘤的发生。我们确定了在普通人群中罕见的种系变异，在患有神经纤维瘤的 NF1 患者中过多。 ATM 和其他已鉴定的基因是 PNF 发病机制的候选修饰物。

肿瘤发生与复发转移国际数据库描述：

In Neurofibromatosis type 1, NF1 gene mutations in Schwann cells (SC) drive benign plexiform neurofibroma (PNF), and no additional SC changes explain patient-to-patient variability in tumor number. Evidence from twin studies suggests that variable expressivity might be caused by unidentified modifier genes. Whole exome sequencing of SC and fibroblast DNA from the same resected PNFs confirmed biallelic SC NF1 mutations; non-NF1 somatic SC variants were variable and present at low read number. We identified frequent germline variants as possible neurofibroma modifier genes. Genes harboring variants were validated in two additional cohorts of NF1 patients and by variant burden test. Genes including CUBN, CELSR2, COL14A1, ATR and ATM also showed decreased gene expression in some neurofibromas. ATM-relevant DNA repair defects were also present in a subset of neurofibromas with ATM variants, and in some neurofibroma SC. Heterozygous ATM G2023R or homozygous S707P variants reduced ATM protein expression in heterologous cells. In mice, genetic Atm heterozygosity promoted Schwann cell precursor self-renewal and increased tumor formation in vivo, suggesting that ATM variants contribute to neurofibroma initiation. We identify germline variants, rare in the general population, overrepresented in NF1 patients with neurofibromas. ATM and other identified genes are candidate modifiers of PNF pathogenesis.