【佳学基因检测】恶性雀斑样痣性黑素瘤的基因检测及与其他疾病的鉴别诊断

恶性雀斑样痣基因检测的作用

恶性雀斑样痣 (LM) 是一种生长缓慢的黑色素瘤亚型，通常发生在老年人长期晒伤的皮肤上，尤其是头部和颈部。由于其与良性病变的临床和组织病理学相似，它经常被误诊数年甚至数十年，这可能导致发病率和死亡率增加。该佳学基因检测总结了恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)的主要发现并讨论了该疾病的独特诊断和治疗挑战。佳学基因检测分析了 61 名患者的组织样本（36 名女性和 25 名男性；中位年龄，73.9 岁；年龄范围为 43.5 至 94.5 岁）。 共有 59 名患者患有恶性雀斑样痣 (LM)，2 名患者患有侵袭性肿瘤细胞（即 LMM）。 恶性雀斑样痣 (LM)相邻（正常）皮肤可从 39 个样本中获得，提取 DNA 并检测是否存在 BRAF 突变。 使用 AS PCR进行基因检测，BRAF V600K 突变仅在 10/61 (16%) 样本的肿瘤区域 DNA 中发现，而 BRAF V600E 突变在 3/61 (5%) 肿瘤区域的 DNA 样本中发现，并且 在来自肿瘤邻近皮肤的 2/39 (5%) DNA 样本中。 这两个样本显示肿瘤区域没有 BRAF V600 突变。 因此，与来自周围区域的 DNA 相比，来自肿瘤区域的 DNA 中 BRAF V600K 突变的发生率显着更高（ P = 0.006）。

恶性雀斑样痣基因检测科普的目标：

• 描述 lentigo maligna 和 lentigo maligna 黑色素瘤的明确定义。

• 查看 LM/LMM 的临床表现，以及有助于诊断的工具，包括皮肤镜检查和反射共聚焦显微镜检查。

• 概述各种治疗方案，包括广泛的局部切除和莫氏显微手术。

• 解释跨专业团队如何为恶性雀斑病患者提供最佳护理。

恶性雀斑样痣基因检测介绍

恶性雀斑样痣 (LM) 是黑色素瘤的一种亚型，通常表现为老年人长期晒伤皮肤，特别是头部和颈部的不规则棕色斑块。哈钦森于 1890 年首次描述它，并被称为“哈钦森的黑色素雀斑”。 在 20 世纪初的大部分时间里，由于生长缓慢，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM) 被认为是良性的、传染性的或癌前病变的，其名称包括“交界痣”、“传染性老年雀斑”和“局限癌前黑变病。” 直到 1970-80 年代后期，在 Silvers、Ackerman 及其同事的研究的引领下，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)才被广泛认为是恶性的。今天，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)被定义为长期晒伤皮肤上的原位黑色素瘤 (MIS)。    因此，根据定义，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)仅限于表皮。如果病变成为侵袭性，则称为恶性雀斑样黑色素瘤 (LMM)。在此，我们回顾了 LM/LMM 的关键方面，并讨论了这种疾病独特的诊断和治疗挑战。

恶性雀斑样痣基因检测是如何发生的？

发展 LM/LMM 的主要风险因素是紫外线辐射 (UVR)，特别是累积寿命 UVR 暴露。    几项研究表明，LM/LMM 与慢性 UVR 暴露密切相关，而结节性黑色素瘤 (NM) 和浅表扩散黑色素瘤 (SSM) 与强烈的间歇性黑色素瘤相关紫外线照射。        澳大利亚的一项研究表明，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)的风险随着在澳大利亚生活的年数、日照时间、光化损伤量的增加而增加和非黑色素瘤皮肤癌的既往史。 LM/LMM 也最有可能发生在面部，这是一个慢性晒伤的部位，而 SSM 和 NM 更可能发生在男性的躯干和女性的腿部，这些部位更容易受到保护。最后，与 SSM 和 NM 相比，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)往往发生在老年患者身上，这可能是由于老年人终生日晒增加。 

除了 UVR，X 射线照射、雌激素/黄体酮和非永久性染发剂也被认为是危险因素。恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)也更可能发生在易对阳光敏感的遗传疾病中，包括眼皮肤白化病、色素性干皮病、Werner 综合征和迟发性皮肤卟啉症。没有证明与吸烟或饮酒有关。

恶性雀斑样痣基因检测的大数据分析

LM/LMM 是黑色素瘤的第三大常见亚型（仅次于 SSM 和 NM），占所有黑色素瘤的 4% 至 15% 和头颈部黑色素瘤的 10% 至 26%。平均诊断年龄为 66-72 岁，而其他黑色素瘤亚型为 45 至 57 岁。    女性比男性更容易受到影响（比率为 1.7 比 1），并且在诊断时年龄稍大。 

在过去的几十年里，LM/LMM 的发病率一直在上升，明尼苏达州奥姆斯特德县的数据显示，从 1970 年至 1989 年的 2.2 例/100,000 人年增加到 2004 年至 2007 年的 13.7 例/100,000 人年。 在荷兰也观察到类似的发病率上升。来自加利福尼亚的数据显示，在 1990 年至 2000 年期间，45 至 64 岁的年轻人的发病率特别迅速增加了 52%。 目前尚不清楚这些数据是否代表发病率的真正增加或诊断的改善。与侵袭性黑色素瘤相比，MIS 的发病率上升更快，这表明检测偏差至少起到了一定的作用。

恶性雀斑样痣基因检测分子病理生理学

黑色素瘤是所有恶性肿瘤中突变负荷最高的一种 ，由于长期暴露于 UVR，LM/LMM 具有特别高的突变率。    UVR 引起氧化损伤并产生特征性 C>T 和 CC>TT 突变，进而改变参与 MAPK 和 PI3K 途径的基因，包括 BRAF、NRAS 和 KIT。CCND1、CDKN2A 和/或 p53 的继发性突变会导致转化为恶性肿瘤。  与其他黑色素瘤亚型相比，LM/LMM 更可能在 KIT 中发生突变，其中 BRAF 突变更为常见。    CCND1、MITF、NRAS 和 p53 的突变也具有致病作用。

恶性雀斑样痣基因检测的组织病理学

恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)的特征是沿真皮-表皮交界处 (DEJ) 增殖的非典型黑色素细胞。早期恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)可能难以与慢性日光损伤的良性变化区分开来，这也会诱发黑素细胞增生。 出于这个原因，有时建议对非损伤但晒伤的皮肤进行对照活检。 黑素细胞通常单独排列，尽管可以看到巢和多核细胞。可能发生Pagetoid扩散，但比浅表扩散黑色素瘤少。附件周扩展常见于滤泡外根鞘和外分泌管的受累。肿瘤细胞常有明显的胞质回缩伪影，细胞核常增大、深染、成角。通常存在慢性日晒损伤的背景变化，包括日光弹性增生、表皮萎缩和网状脊消失。色素沉着多变但可能很丰富，真皮乳头可能含有噬黑素细胞。

淋巴细胞通常见于真皮浅层，尽管明显的淋巴细胞炎症可能是肿瘤侵袭的征兆，因此应及时进行更仔细的检查。随着恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)变得更具侵入性（即，进展为 LMM），交界巢变得更大和更多纺锤形。侵袭通常是浅表的，由乳头状真皮中孤立的或小的梭形细胞聚集体组成。可能发生结缔组织增生和神经周围侵犯，并且结缔组织增生成分可能被误认为是疤痕。极少数情况下，可能会出现席纹状生长模式，这可能会被误认为是隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP)。    MART-1/Melan-A、HMB-45、酪氨酸酶、MITF、Sox10 和 S100 的免疫组织化学可能有助于诊断。 

恶性雀斑样痣基因检测的发病历程及身体变化

恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)通常表现为老年人长期晒伤皮肤上的不规则棕色斑块或斑块。病变为浅棕色至黑色，可能显示颜色杂色，可能出现不对称，并且往往具有不明确的边界。随着病变扩大，它们可能会出现不连续、不连续的跳跃区域。病变通常无症状，但晚期肿瘤可能会产生疼痛、灼热、瘙痒或出血。大多数病例（86%）发生在头部/颈部，好发于脸颊。  面部外病例往往发生在女性的四肢和男性的背部。

由于其原位性质，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)通常是光滑的且不可触及。如果病变变为浸润性 (LMM)，则可能会感觉到丘疹或真皮成分。恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)表现出缓慢的放射状生长，可能在数年甚至数十年内被误诊为日光性雀斑样痣或其他良性病变（见鉴别诊断部分）。 根据一项回顾性流行病学研究，估计从恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)进展到 LMM 的总终生风险为 5%。 然而，真正的终生风险可能更大，因为在活检中最初被诊断为恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)的病例中有 10% 到 20% 在切除后被升级为 LMM。    升级到 LMM 的时间范围差异很大，从不到 10 年到超过 50 年。 

恶性雀斑样痣基因检测及临床检查

肉眼检查的临床发现已在上文详述（见历史和体格部分）。由于与良性病变（如日光性痣、色素性光化性角化病等）的重叠特征，临床诊断可能具有挑战性。出于这个原因，已经开发了光学成像工具，例如皮肤镜检查和更新的反射共聚焦显微镜 (RCM)，以帮助诊断。

LM/LMM 的皮肤镜检查结果揭示了基于毛囊口浸润程度的特征逐步进展。早期病变表现为滤泡口周围的色素沉着，称为环状颗粒结构或蓝灰色点。随着病变的增长，这些点会合并在附件开口周围和之间形成短的多边形线。肿瘤的进一步发展导致多边形线合并和变暗成称为菱形结构的多面体形状。最终，肿瘤消除了整个滤泡开口并变成均匀的深棕色至黑色斑点。   

针对 LM/LMM 的 RCM 结果分为主要标准和次要标准。 两个主要标准包括无边乳头和 > 20 µm 的圆形 pagetoid 细胞。三个次要标准包括 DEJ 处的非典型细胞、非典型细胞的滤泡定位和真皮乳头内的有核细胞。尽管皮肤镜检查和 RCM 是重要的诊断工具，但用于组织病理学检查的皮肤活检仍然是金标准（参见组织病理学部分）。活检技术可以包括边缘狭窄的切除活检、病变最不典型或最厚部分的切开活检，或整个病变的广泛碟形化，确保获得足够的深度。 最后，伍德灯、皮肤镜检查和 RCM 可能有助于在切除前划定手术边缘。 

恶性雀斑样痣基因检测治疗/看护

手术切除是首选治疗方法。大量研究表明，MIS 的传统 0.5 cm 手术切缘不足以用于 LM，大约一半的肿瘤需要更大的切缘才能清除，复发率在 8% 至 20% 之间。  国家综合癌症网络 (NCCN) 在 2014 年更新了其指南，建议 MIS 的边缘为 0.5 至 1.0 厘米，一些单中心研究要求更大的边缘高达 1.0 厘米或更多。      Zitelli 和 Brodland 最近的一项研究表明，他们用莫氏显微手术 (MMS) 治疗了 1500 多例 LM，表明需要 1.2 厘米的边缘才能达到97%的清盘率。 在手术方式中，广泛局部切除 (WLE) 仍然是基于专家小组的护理标准。  然而，越来越多的文献表明 MMS 可能更胜一筹。    几家同时为恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)执行 MMS 和 WLE 的机构证明，使用 MMS 的复发率为 1.8% 至 1.9%，使用 WLE 的复发率为 5.8% 至 5.9%。  在经验丰富的从业者手中并使用免疫组织化学，MMS 的复发率可低至 0.3 至 0.5%。 

对于希望避免手术或不适合手术的患者，局部使用 5% 咪喹莫特乳膏可能是一种可行的替代方案，尽管疗效数据参差不齐。咪喹莫特的临床和组织学清除率分别在 46% 至 78% 和 37% 至 76% 之间。  放射治疗也可能是一种可接受的非手术选择。放射的方法和类型各不相同，但最常见的是分次表面放射治疗，或发出格伦茨射线。据报道，复发率在 5% 到 14% 之间。   最后，据报道，许多其他非手术方式取得了不同程度的成功，包括激光消融、冷冻疗法、壬二酸、5-氟尿嘧啶乳膏和化学换肤，但数据太少且不一致，无法得出任何可靠的结论。

如何通过基因检测区分恶性雀斑样痣及其他具有部分相似症状的疾病？

临床和皮肤镜鉴别诊断包括日光性雀斑样痣、早期/黄斑脂溢性角化病、扁平苔藓样角化病 (LPLK) 和色素性光化性角化病。组织病理学模拟物包括晒伤皮肤的良性黑色素细胞增生，侵袭性病变包括促纤维增生性黑色素瘤和罕见的 DFSP。

恶性雀斑样痣基因检测对疾病的分期

LM/LMM 的分期与所有黑色素瘤的分期相同，使用基于最新的美国癌症联合委员会 (AJCC) 癌症分期手册第 8 版的 TNM 分期标准。 我们鼓励读者参考该资源进行深入讨论。各阶段简述如下：

• I 期——低风险原发性黑色素瘤（T1a、T1b、T2a），没有区域或远处转移的证据。

• II 期——复发风险较高的原发性黑色素瘤（T2b、T3a、T3b、T4a、T4b），但没有区域或远处转移的证据。

• III 期——区域淋巴结受累或存在转移或卫星转移。

• IV期——存在远处转移。

恶性雀斑样痣治疗效果预测

LM/LMM 预后良好。在一项对 270 名完全切除的 LM/LMM 患者的研究中，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)与疾病相关的死亡为零，而 LMM 只有一例。  5 年和 10 年疾病特异性生存率分别为 100% 和 97.1%。因此，恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)本身并不会缩短寿命。然而，一旦肿瘤变成侵袭性，在控制 Breslow 深度后，预后与所有其他黑色素瘤相同，如果疾病转移，预后可能非常差（5 年生存率为 9-27%）。  虽然死亡率很低，但患者的发病率可能很高，因为可能涉及的头/颈部表面积可能很大，并且需要进行广泛的手术切除和重建。

恶性雀斑样痣并发症

如果不及时治疗，恶性雀斑样黑色素瘤最终会转移，因此早期诊断和干预至关重要。去除 LMM 的手术可能会带来美容并发症，因为它通常发生在面部等暴露区域；现代手术技术可以帮助减少疤痕。 

如何防治恶性雀斑样痣？

由于慢性 UVR 损伤在诱发 LM/LMM 中的致病性质，勤奋的防晒是预防的关键。美国皮肤病学会 (AAD) 定期发布预防和治疗皮肤癌的指南。  患者在户外时应涂抹广谱防晒霜（SPF ≥ 30），每 2 小时重新涂抹一次，游泳后立即涂抹，并使用足量（约 1 盎司或 1 个玻璃当量，以覆盖全身）。穿着 UPF 服装，在上午 10 点至下午 3 点之间的高峰时段避开阳光，并寻求阴凉处将提供额外的防晒保护。最后，患者应了解黑色素瘤的 ABCDE 标准，每月进行皮肤自我检查，并就任何相关病变寻求皮肤科医生或初级保健提供者的专业护理。

恶性雀斑样痣用其他疾病

LM/LMM 呈现诊断和治疗挑战，因为其临床模拟良性病变，其发生在背景晒伤的皮肤上，因此混淆了真正肿瘤和良性黑素细胞激活之间的组织病理学区分，它发生在头/颈部，一种美容和功能敏感的区域。因此，保持临床勤勉和高度怀疑是早期诊断的关键，以确保最佳治疗结果并最大限度地减少患者的发病率和死亡率。手术切除是首选的治疗方法，MMS 成为一种可能被证明优于 WLE 的手术选择。

如何提高恶性雀斑样痣基因检测后的治疗效果？

为 LM/LMM 患者提供最佳护理需要跨专业的方法。虽然皮肤科医生发现了大多数黑色素瘤，但初级保健医生在帮助早期发现方面仍然发挥着重要作用，因为他们经常在管理式护理计划中充当看门人，并经常将患者转诊至皮肤科。  每 10,000 人中每增加一名家庭医生，早期黑色素瘤检测的几率就会增加 21%。 一旦对疑似 LM/LMM 的病变进行活检，拥有经验丰富的皮肤病理学家对于准确诊断是非常宝贵的。恶性雀斑样痣性黑素瘤（LM)和早期 LMM 的治疗可能涉及 Mohs 外科医生和其他外科专家（例如，整形外科、眼科整形外科、耳鼻喉科）之间的跨专业方法，以进行切除和重建。最后，局部晚期或转移性肿瘤应转诊至外科肿瘤科和血液学/肿瘤科进行适当的分期，并在需要时进行全身治疗。