【佳学基因检测】晚期肾细胞癌的基因解码：基因检测的证据增加

肾细胞癌由不同的组织病理学亚型组成。最常见的组织病理学亚型是透明细胞肾细胞癌,约占肾细胞癌病例的75%。大多数透明细胞肾细胞癌特征性地缺失第3染色体短臂,该染色体区域包含几个肿瘤抑制基因。这些基因的功能经常因另一等位基因的额外体细胞变异或表观遗传改变而失活。尽管这些遗传学异常可观察到在大多数透明细胞肾细胞癌患者,但个体患者的临床表现差异显著,从数年缓慢进展到快速进展并迅速临床恶化。因此,晚期透明细胞肾细胞癌的管理从主动监测到系统治疗都有。

最近几年,晚期透明细胞肾细胞癌患者的治疗格局发生了明显改变。酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、mTOR抑制剂及这些抗肿瘤治疗的联合应用明显改善了晚期透明细胞肾细胞癌患者的结局。但是,个体之间结局差异显著,仅少数患者获得持久缓解。晚期透明细胞肾细胞癌患者的治疗决策遵循国际转移性肾细胞癌数据库联盟标准。这些标准仅包括临床特征。

此外,非透明细胞肾细胞癌也是一个异质性组织病理学亚型的组合,包括乳头状细胞癌和嗜色素细胞癌。与晚期透明细胞肾细胞癌类似,非透明细胞肾细胞癌患者之间的疾病过程也差异显著。由于非透明细胞肾细胞癌亚型较为罕见,III期随机对照试验仍然缺乏。因此,目前还没有为晚期非透明细胞肾细胞癌患者确立标准治疗。

肾细胞癌包括其转移潜能和治疗反应可在很大程度上通过该疾病不同的基因组学和进化途径来解释。一些基因检测机构主要关注原发肾细胞癌的分子特征化和透明细胞肾细胞癌的基因组进化。例如,基因表达分析在透明细胞肾细胞癌中识别了不同的免疫原性和血管生成基因表达模式。为改善透明细胞肾细胞癌和非透明细胞肾细胞癌患者的个体化治疗策略和生存结局,需要进一步洞悉晚期肾细胞癌的基因组组成。

基因解码基因检测的目标是综合应用全基因组测序和匹配的RNA测序数据,描绘晚期肾细胞癌的基因组图景。首先,应用全基因组测序表征肾细胞癌的基因组组成,并在个体透明细胞肾细胞癌和非透明细胞肾细胞癌患者中识别潜在可操作的治疗靶点。此外,对透明细胞肾细胞癌和乳头状细胞癌患者,整合全基因组测序和匹配的RNA测序数据。应用RNA测序数据基于免疫原性和血管生成基因表达模式对肾细胞癌进行聚类,以识别哪些患者可能从血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂或这些疗法的联合中获益,为肾细胞癌患者的个体化医疗发展贡献力量。

肿瘤基因解码基因检测分析了91例个体晚期肾细胞癌患者的基因组图景和转录组图景。首先,基因组数据显示,除VHL变异(93.1%)外,透明细胞肾细胞癌中最常见的驱动基因突变包括不同通路的肿瘤抑制基因改变,如SETD2(90.3%)和PTEN(30.6%)。虽然肾细胞癌不同亚型的TMB相当,但驱动基因分析显示透明细胞肾细胞癌和非透明细胞肾细胞癌之间存在独特的模式。此外,全基因组测序揭示90/91例患者存在潜在可操作的治疗靶点,全基因组测序因此可能有助于肾细胞癌患者更个体化的治疗策略。

对一部分患者(N=28),还生成了转录组数据。RNA测序可应用于区分透明细胞肾细胞癌、乳头状细胞癌和组织未定义型肾细胞癌,基于其差异基因表达。使用66基因表达签名对RNA测序数据进行聚类分析,可以将透明细胞肾细胞癌细分为免疫原性和血管生成组,但这种签名很难应用于乳头状细胞癌(N=4)的分类。

在基因组水平,透明细胞肾细胞癌的发现主要与之前结果一致。肿瘤基因解码基因检测也观察到之前报道的染色体显著事件,如1q、5q、7q、8q、12p和20q扩增以及3p、9p和14q缺失。但是,由于“整臂事件”定义不同,某些事件的频率存在明显差异。例如,TCGA研究将3p全缺失和3p21-p25区域(含VHL、PBRM1、BAP1和SETD2等基因)的局灶性缺失均计为“t(3;5)染色体翻转事件”。相比之下,肿瘤基因解码基因检测将这类事件(和其他大片段事件)定义为覆盖染色体臂大于50%。肾细胞肿瘤基因解码研究中SBS40突变谱占很大比例,这一发现非常显著。但是自助法分析显示,SBS40是最不稳定的特征,提示这可能吸收了难以归类的变异。由于CPCT-02其他肿瘤研究没有观察到高SBS40贡献,这应该不是测序或分析流程偏差结果。与其他透明细胞肾细胞癌研究不同,肾癌基因解码观察到的染色体翻转事件有限,仅见于5例患者。有此基因检测机构将染色体翻转事件定义为染色体3p缺失、5q获得和t(3;5)变异共存。尽管本研究两类事件均存在,但大多数情况下为独立事件。

在转录组水平,将透明细胞肾细胞癌样本聚类到免疫原性和血管生成组,可以指示哪种治疗对个体患者最有益。免疫检查点抑制剂的应用显著改变了晚期透明细胞肾细胞癌的治疗格局,产生了选择可从抗血管生成治疗或免疫治疗中获益的患者的临床需求。RNA测序数据可以辅助个体晚期透明细胞肾细胞癌患者最佳治疗策略的临床决策。对于免疫原性基因高表达的患者,应首先考虑免疫检查点抑制剂治疗;而血管生成基因高表达的患者则应考虑酪氨酸激酶抑制剂治疗。这些基因整体低表达的患者可考虑联合治疗。但是,基于全基因组测序识别的可操作靶点进行的治疗可能是最有效的选择。基于基因表达选择治疗在肾细胞癌患者中已经显示出有前景的结果,但是进一步的前瞻性研究仍有必要。

透明细胞肾细胞癌和非透明细胞肾细胞癌驱动基因突变模式的显著差异表明这些肿瘤是不同的肿瘤类型,非透明细胞肾细胞癌亚型之间也存在差异。例如,所有非透明细胞肾细胞癌患者没有体细胞VHL变异,其他透明细胞肾细胞癌驱动基因变异在非透明细胞肾细胞癌中也很少见。这一发现非常重要,因为靶向药物的开发建立在驱动突变或其下游通路基础上。因此,对VHL通路无效的治疗不太可能是这组患者最有效的选择。另一方面,几例非透明细胞肾细胞癌患者检出与特定遗传综合征相关的生殖细胞突变。这表明生殖细胞突变分析对非透明细胞肾细胞癌具有重要意义。

临床上通常依赖病理学家根据组织学特征定义肾细胞癌亚型。然而专家之间的分歧依然存在。本研究近8%的肾细胞癌无法明确归类。全基因组测序预测2例存在融合基因,这导致修正了原始病理诊断并重新分类。由于组织病理分类定义了治疗策略,这可能会对临床产生重大影响。我们的研究显示,驱动基因变异和RNA测序分析可以明确区分不同肾细胞癌亚型,可以用来辅助病理学诊断。

肿瘤基因解码研究将会持续向前发展。首先,CPCT-02研究收集的临床资料有限,无法可靠关联基因组和转录组结果与临床数据。无法验证具体基因签名的患者是否确实从特定治疗中获益,需要前瞻性试验验前进行临床应用。其次,非透明细胞肾细胞癌患者数量有限,难以进行独立分析。最后,肿瘤患者样本临床背景具有异质性。尽管如此,肿瘤基因解码基因检测能从中提取明确的基因组和转录组信号,表明这些分析适合临床应用。

不同亚型肾细胞癌之间存在明显的基因组学和转录组学差异，这可以通过合适的基因检测机构及基因检测策略来发现。驱动基因突变分析结合RNA测序聚类分析,可以协助临床中对肾细胞癌的病理学分类。此外,RNA测序可以找到可能更多从免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或两者联合治疗中获益的透明细胞肾细胞癌患者。基因组学和转录组学分析有望识别大多数肾细胞癌患者的可操作治疗靶点,即使包括非清细胞肾细胞癌。尽管结果令人鼓舞,仍需要前瞻性临床试验来评估基因组学和转录组学诊断是否能改善个体晚期肾细胞癌患者的生存结局。总之,利用基因组学和转录组学的优势,有助于实现肾细胞癌的精准诊断与治疗。