【佳学基因检测】芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症基因治疗的临床试验

AADC 缺乏症概述

芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症是一种极罕见的常染色体隐性神经发育障碍，其特征是儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）和血清素的单胺合成受损。患者体内AADC酶缺失或功能异常，无法将L-多巴转化为多巴胺，或将5-羟色氨酸转化为血清素。与帕金森病中AADC酶的次级丧失不同，AADC缺乏症未观察到神经退行性变化。患者通常在婴儿期发病，表现为低肌张力、眼球危象（OGC）以及发育迟缓。大多数经典的早发型患者无法控制头部运动，但也有少数轻度病例能够实现独立行走和语言表达。截至目前，文献中报道了超过135例患者。标准药物治疗对患者的帮助有限，且存在显著的疾病负担和高死亡风险。

基因治疗的进展

由于rAAV2-AADC基因疗法在帕金森病（PD）中的安全性和早期疗效得到验证，研究者将这一疗法应用于AADC缺乏症患儿。首例基于同情用药的rAAV2-AADC基因治疗于2012年进行，随后开展了三项I/II期临床试验，并于2022年报告了长期疗效。

1. 壳核（putamen）给药

通过双侧壳核输注，rAAV2-AADC基因治疗使壳核中非多巴胺能神经元（如中型刺状神经元和表达TH与AADC的双酶非多巴胺能神经元）转导。这一方法已用于治疗33名儿童，包括一项同情用药研究和两项开放标签的I/II期临床试验，随访时间为9至120个月。治疗后，所有患者的运动功能有所改善，但OGC仍然存在。五名同情用药试验的患者中，三人在运动能力（AIMS和PDMS-2评分）评估中保持稳定；一名因膝关节骨骺问题导致评分下降，在手术后功能恢复稳定；另一名因检查诱发的肌张力障碍评分下降，但MRI及PET扫描未见异常，且AADC表达和脑脊液（CSF）HVA水平稳定。

不良事件包括：

• 1例无症状的硬膜下出血（与手术相关）；
• 1例脑脊液漏；
• 1例危及生命的高热；
• 1例暂时性呼吸暂停增加；
• 2例死亡（均为流感B脑炎导致）。

2. 中脑（midbrain）给药

另一种方法是通过对中脑（黑质和腹侧被盖区，SN和VTA）进行对流增强的立体定向注射，以利用前向轴突运输特性将AADC基因输送至纹状体-黑质网络。研究中，7名4至9岁的儿童接受了两种剂量的rAAV2-AADC输注（1.3×10¹¹ vg 和 4.2×10¹¹ vg），分别覆盖SN和VTA的98%和70%。治疗后，6名患者的OGC在3个月内消失，6名患者获得正常头部控制，4名患者在12个月时能够独立坐起，18个月时两名患者可以借助支持行走。

疗效与观察

• 运动功能改善：接受壳核和中脑基因治疗的患者均显示AIMS、PDMS-2或GMFM-88评分改善。较轻或中度病例在治疗后12个月内改善更快，且年轻患者的效果更显著。
• 症状缓解：OGC发作频率和严重程度显著降低，尤其是中脑给药效果更明显。吞咽和呼吸症状均有所改善。
• 认知功能进步：所有患者在认知和语言适应（京都心理发育量表或全面发育量表）中表现出进步。家属报告进食、情绪、自主神经功能及睡眠均有所改善。
• 影像学与代谢变化：PET扫描显示AADC活性恢复，CSF多巴胺代谢物水平显著提高，但血清素代谢物未显著增加。

未来展望

欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和健康产品管理局（MHRA）已批准通过壳核靶向输注的基因治疗药物 eladocagene exuparvovec（Upstaza）。尽管中脑和壳核给药在剂量和靶点上存在差异，但其相对优势尚需更长期的数据支持。

值得注意的是，AADC酶对血清素的合成同样至关重要，当前治疗尚未针对血清素能神经元，这可能限制了疗效的全面性。未来可能需要开发同时靶向基底神经节和脑干的双重给药策略，以进一步改善患者预后。

总体而言，基因治疗有望通过改善多巴胺的合成、神经递质传递和稳态，从而缓解AADC缺乏症的核心表型，为患者的运动和神经发育带来显著进步。