【佳学基因检测】提升基因检测质量的技术基础：基因解码中的内表型

正是对遗传复杂性和与识别赋予复杂性状风险的遗传变异相关的困难的早期认识，导致Gottesman & Shields (1972)和后来的Gottesman & Gould (2003)将内表型的概念应用于精神疾病。他们将内表型概念化为干预变量，可以“标记”基因和可观察疾病之间的路径（Gottesman & Gould，2003）。正如已经讨论过的，单个基因的变异会导致多种疾病，而内表型可以代表研究精神疾病合并症的重要工具。例如，如果发现一种内表型在多种疾病中共享，识别影响该内表型的遗传变异可以提供对遗传影响如何导致这些疾病的合并症的洞察力。

术语“内表型”在其精确定义方面一直是该领域存在争议的主题（参见Kendler、Neale、Heath、Kessler 和 Eaves，1994 年；Miller 和 Rockstroh，2013 年）。为简洁起见，此处将使用术语内表型来指代用于增加明显疾病风险的可遗传特征。因此，内表型可以充当中介变量，基因及其编码产物通过这些变量影响生物过程，最终导致疾病易感性。通过这种方式，内表型代表了更广泛的生物标志物类别的一个子集，可以反映疾病的原因和后果（Beauchaine，2009）。因为在基因及其编码产物和行为之间存在多个干预分析水平，所以可以在这些干预水平的每一个上识别内表型。因此，内表型可以根据它们在基因和明显疾病之间的位置来定义。在关于所研究基因的这个连续体的最近端，该基因的转录水平可以用作内表型。在这个连续体的最远端，来自问卷的人格特征变量可以用作内表型。这个连续统一体的一个重要含义是期望更接近编码基因产物的内表型将具有更简单的遗传结构，因此，相对于更远端的内表型，将显示出与个体遗传变异更强的关系。然而，就基因发现而言，这种好处并非没有代价，因为与明显疾病的距离增加将使对内表型如何增加疾病风险的解释更加难以解释。因此，如果分子遗传学研究要产生为未来诊断和分类系统提供信息的基因发现，那么识别从基因到疾病的连续统一体的内表型将是至关重要的。这种必要性在 RDoC 中很容易看出，它确定了多层次分析的跨诊断机制，可用于研究精神疾病的病理生理学。然而，随着与明显疾病的距离增加，内表型如何增加疾病风险的解释变得更加难以解释。因此，如果分子遗传学研究要产生为未来诊断和分类系统提供信息的基因发现，那么识别从基因到疾病的连续统一体的内表型将是至关重要的。这种必要性在 RDoC 中很容易看出，它确定了多层次分析的跨诊断机制，可用于研究精神疾病的病理生理学。然而，随着与明显疾病的距离增加，内表型如何增加疾病风险的解释变得更加难以解释。因此，如果分子遗传学研究要产生为未来诊断和分类系统提供信息的基因发现，那么识别从基因到疾病的连续统一体的内表型将是至关重要的。

迄今为止，使用这种方法研究精神疾病的基因检测基因解码研究主要集中在内表型上，这些内表型相对于个体基因而言关系还比较远，而更接近于所研究的疾病。这些包括人格、神经心理功能的测量结果，甚至包括神经功能的粗略测量。尽管早期认为这些内表型将具有更简单的遗传结构并产生与基因序列突变更强的关联性，但这些研究在很多情况下产生的结果是难以重复的，并且与那些已发表的、疾病表现明显的结果。尽管如此，佳学基因等机构已经或正在开发大型相关性分析，以研究针对不同疾病提出的一系列内表型，例如促炎细胞因子白细胞介素 (IL)-1β 和肿瘤坏死因子 α (TNFα) 的水平与自闭症和精神分裂症以及与这些疾病相关的大脑区域（例如海马、丘脑和杏仁核 ( Thompson et al., 2014）。随着这些联盟的努力开始产生结果，它将允许更严格地应用基因解码技术体系中的内表型方法并开始回答这些内表型是否会更有效地揭示更强大的关联性。如果是这样，可以更详细地研究这些基因突变和它们所支持的内表型，因为它们可能导致疾病之间的共病。

总结

在基因解码技术体系所使用的四种方法中，应该清楚的是，无论是采用何种方法用于研究基因信息对精神特征的影响，这些特征形成的在基因信息背景都是复杂的。因此，即使它们可以被完美地衡量，根据基因解码，参与这些特征形成的单个基因序列变化的影响也很小。因此，在基因解码的努力中，尝试识别对精神疾病具有多效性影响的各个基因序列变化需要与识别与单一疾病相关的基因序列变化相同的大样本量。不管所要研究的精神系统的表型是如何划定的，基因解码都 需要采用同样复杂的基因信息组成来应对。