国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范（2021年版）的通知

儿童慢性活动性EB病毒感染诊疗规范 (2021年版) 

 一、概述 

慢性活动性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞引 起的淋巴增殖性疾病，2016 年 WHO 将 CAEBV 分类为 EBV 相关 T 或 NK 细胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的发病机制并不有效清楚，机体的免疫功能缺陷或病毒基因 组片段缺失导致机体的免疫系统不能控制 EBV 在体内的活动 是可能的发病机制。CAEBV 临床表现有两个特点：系统性炎 症表现和肿瘤性增生表现。EBV 相关噬血细胞综合征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系统性 炎症的重要表现。CAEBV 在疾病的发展过程中有可能贼终转 化为 EBV 相关淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 细胞浸润组织 脏器导致多个系统和脏器损害，浸润血管并继发免疫反应导 致血管炎的发生。种痘样水疱病（hydroa vacciniforme， HV）和重度蚊虫叮咬过敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是两种典型的 CAEBV 引起的皮肤损害。 
 

二、适用范围 

符合下述CAEBV诊断标准的患儿。  
 

三、诊断 

（一）临床表现

1.CAEBV的临床表现多种多样，其主要特征是传染性单核 细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）样症状持续 或反复存在。主要表现为发热、咽峡炎、肝、脾、淋巴结肿 大、皮疹等。

3.消化系统：腹泻、消化道溃疡、出血、肝功损害、黄 疸。

5.皮肤黏膜：严重蚊虫叮咬过敏(sMBA)和种痘样水疱病 (HV)，口唇或咽部疱疹。

7.中枢神经系统：可表现为后部白质脑病或血管炎，临 床主要表现为头痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、 颅神经损伤及智力障碍等。

9.危及生命的并发症：如HLH、消化道溃疡大出血或穿孔、 冠脉瘤或其他动脉瘤以及难治性淋巴瘤。

（二）实验室检查

1.EBV病毒相关检查

（2）EBV-DNA水平测定：外周血单个核细胞或全血中 EBV-DNA水平升高、血清或血浆EBV-DNA水平升高，合并中枢 神经系统受累时CSF中EBV-DNA水平升高。

2.血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血 贼多见，合并HLH时血细胞减低比较明显。

4.血生化：可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程 度升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高等，合并HLH时可有 甘油三酯升高。

6.细胞因子水平：合并HLH时可溶性CD25（sCD25）即可 溶性IL-2受体α链升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。

（三）影像学检查

1.B超：腹部B超可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况，同时探查有无脏器实质异常、各种占位性病变以及腹腔大动 脉有无动脉瘤。颈部B超可明确颈部淋巴结肿大情况及结构 是否有异常。冠状动脉超声可明确有无冠脉增宽或冠脉瘤。

3.头颅MRI：中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表 现为脑沟回增深、增宽等征象，主要为淋巴细胞及巨噬细胞 浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变；也可 有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。

（四）其他检查

1.基因检查：目前已知与CAEBV明确相关的基因不多，如 PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因检测的阳性 率非常低。

3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或单克隆重排。

（五）儿童CAEBV的诊断标准

日本 EBV 协作组 2005 年提出 CAEBV 诊疗建议，并在 2015 年对其进行了更新（表 1），强调了 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞。

（六）鉴别诊断

CAEBV主要与以下疾病进行鉴别。

2.血液系统恶性肿瘤：如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相关淋巴瘤，如 NK/T 细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤等， 均可表现为发热、肝脾淋巴结肿大，甚至合并 HLH，鉴别主 要靠活检病理检查。

四、治疗 

目前国内外无统一治疗方案，单纯抗病毒治疗无效，免 疫抑制治疗、细胞毒药物化疗或 CTL 细胞治疗暂时有效，但 大多数病人会再次反复、疾病进展。目前 CAEBV 的治疗主要 参照日本 EBV 协作组提出的“三步疗法”，除常规对症支持 治疗外主要靠化疗和异基因造血干细胞移植。移植前疾病的 状态与移植后生存率相关，因此移植前需要化疗来控制炎症 反应并清除 EBV 感染的淋巴细胞。

（一）三步疗法

日本 CAEBV 研究组自 1997 年开始使用“三步疗法”治 疗 CAEBV，即先进步免疫抑制控制炎症反应，第二步化疗， 第三步异基因造血干细胞移植。2017 年日本学者将“三步疗 法”进一步更新，具体方案见表 2。

（二）并发症的处理

CAEBV 易浸润消化道，化疗过程中易合并消化道出血， 一旦发生需禁食水，输注 VII 因子、血浆、血小板，予氨甲 苯酸等止血治疗，并补液、使用制酸剂等，必要时结肠镜或 手术止血治疗。消化道穿孔需急诊手术治疗。合并冠脉瘤或 其他动脉瘤时需口服华法林、阿司匹林等抗凝治疗。

（三）治疗反应评估

目前国内外无统一评估标准，由于外周血 EBV-DNA 多由 感染的 NK 或 T 细胞释放，监测外周血 EBV-DNA 载量目前认 为是贼好的残留病监测指标，在每一疗程化疗后以及移植前 后需定期监测，每疗程化疗外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上 为治疗有效。“第二步”中一线治疗无效需二线治疗，如化 疗方案均无效或病情进展需紧急造血干细胞移植。

五、转诊条件 

（一）从上级医院转诊到下级或基层医院

1.CAEBV诊断明确；

3.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。

（二）从基层医院转诊到上级医院

1.拟诊CAEBV但无法明确诊断；

3.一线方案治疗无法控制病情；

 

附：

表1.CAEBV的诊断标准（2015年更新）

表1 CAEBV诊断标准

同时满足下列条件
1.IM类似症状持续或反反复作3个月以上 IM样症状：发热、淋巴结肿大和肝脾肿大； IM已报道的其他系统并发症：血液系统、消化系统、神经系统、 肺、眼、皮肤和心血管并发症（包括动脉瘤和心瓣膜病）等。 2.外周血或受累组织中EBV DNA载量升高 外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷贝/µg DNA 3.受累组织或外周血中EBV感染T细胞或NK细胞* 4.排除IM、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、HIV以及先天或 继发免疫缺陷性疾病

注：*建议同时检测淋巴细胞种类（免疫荧光、免疫组化或磁珠 筛选的方法）和 EBV（EBNA 染色、EBER 检测或 PCR 检测 EBV-DNA）， 以明确 EBV 感染的淋巴细胞亚型。

表2 “三步疗法”

先进步：免疫抑制治疗

免疫抑制治疗		第二步期间
醋酸泼尼松（Pred）	1～2 mg/(kg·d)×7 d 口服	0.2～0.3 mg/(kg·d)×7 d 口服
环孢素 A（CSA）	3 mg/(kg·次) q12 h×7 d 口服	2～3 mg/（kg·次） q12 h×7 d 口服
依托泊苷（VP16）	150 mg/(m 2 ·d）1 次/每周，静点	100～150 mg/（m 2 ·d） 1 次/每周，静点

注：如果不合并HLH先进步中可不用VP16。

第二步：化疗

改良CHOP（一线）		d1	d2	d3	d4	d5
长春新碱（VCR）	1.5 mg/m2 (贼大量2 mg)	⦁
环磷酰胺（CTX）	750 mg/m2	⦁
吡柔比星	25 mg/（m 2 ·d）×2 d	⦁	⦁
醋酸泼尼松（Pred）	50 mg/（m 2 ·d）×5 d	⦁	⦁	⦁	⦁	⦁

ESCAP（二线）		d1	d2	d3	d4	d5	d6	d7	d8	d9
依托泊苷（VP16）	150 mg/m2	⦁
阿糖胞苷（Ara-C）	1.5 g/（m 2 ·次） q12 h ×8次	⦁	⦁⦁	⦁⦁	⦁⦁	⦁
左旋门冬酰胺酶（L-Asp）	6 000 U/（m 2 ·d）×5 d					⦁	⦁	⦁	⦁	⦁
甲泼尼龙（MP）	62.5 mg/（m 2 ·次） q12 h×8次	⦁	⦁⦁	⦁⦁	⦁⦁	⦁
醋酸泼尼松（Pred）	30 mg/（m 2 ·d）×4 d						⦁	⦁	⦁	⦁

第三步：免疫重建

RIC		d-16	…	d-8	d-7	d-6	d-5	d-4	d-3	d-2	d-1	d-0
	HSCT
LDEC	civ，见标注	⦁→	…	⦁→
氟达拉滨	30 mg/（m 2 ·d）×6 d				⦁	⦁	⦁	⦁	⦁	⦁
马法兰	70 mg/m2 ×2～3 d			◯					⦁	⦁
抗胸腺球蛋白（ATG）	1.25 mg/（kg·d）×2				⦁→ ⦁	⦁→ ⦁
	d civ
甲泼尼龙（MP）	250 mg/（m 2 ·次） q12				⦁⦁	⦁⦁
	h×2 d
依托泊苷（VP16）	100 mg/（m 2 ·d）×2 d								⦁	⦁

注：LDEC：VP16 30 mg/（m 2 ·d），Ara-C 20 mg/（m 2 ·d），持续静点24 h（civ）至预处理开始，疗程1.5周（0.5～ 2周）；“◯ ”表示对于排异风险比较高的患儿可选择性给予。