【佳学基因检测】采用合适的基因检测方法为数据库中没有记录的突变类型优化靶向治疗药物

通过肿瘤精准用药基因解码基因检测，在患者体同发现了一个基于 RMST 的 5' UTR 和 ALK 的外显子 20 融合的 RMST-ALK 重排。 RMST 是一种长链非编码 RNA，可调节细胞质中的 mRNA 和蛋白质表达，并在宫颈癌和三阴性乳腺癌中表达。 RMST-ALK 融合这一种空变形目前没有记录在 COSMIC 融合数据库 (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/fusion) 或 Quiver 融合数据库 (http://quiver.archerdx.com/) 中。 这是国际上公认的融合突变数据库。采用IVG视图基因解码工具，表明 RMST-ALK 重排可能以相反的方向转录（“反义重排”）。佳学基因解码在《肿瘤致病性突变及其靶向药物中》已经列举了涉及 ALK 基因座的“非功能性重排”，或者一个或两个基因的阅读框被破坏，或者ALK 与非编码基因间 DNA 融合，或基因以相反的方向转录。这些“非功能性”重排可能通过荧光原位杂交 (FISH) 基因检测明确 ALK 融合的发生或者存在。还有一些指南和专家共识认为 DNA-seq NGS 可以识别非典型或基因间融合。肿瘤精准用药基因检浊此前发现了另一例ALK反义重排，由YY1P2下游序列、EML4和ALK形成了涉及多个DNA融合连接的复杂三联重排突变形式。这种融合采用FISH 和 IHC 方法可以检测到。基因解码分析该区域可能发生了复杂的结构突变，最终产生了可编码的 RNA 序列，从而产生了功能性融合转录蛋白。通过对原始数据的生物信息学挖掘和分析，基因解码发现受检者的样本还存在其他基因重排：EML4和RMST片段与PDCL3融合。并能通过 D5F3 IHC 验证，表明这种 ALK 重排可以激活 ALK 的自磷酸化并触发其下游信号通路，这一基因解码结果使得我们可以为一种罕见突变确定靶向药物的使用方案。

检测 ALK 重排的基因检测的金标准是 FISH 或 IHC，但这两种方法都不能识别某些融合形式。因此，肿瘤精准用药基因解码像是肿瘤850等通过靶向二代测序（例如基于 DNA 和基于 RNA 的 NGS）检测 ALK 重排可能是一种很好的补充方法，可以精确识别罕见或新型 ALK 融合突变，以指导 ALK 抑制剂靶向治疗非小细胞肺癌。克唑替尼于 2011 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，是首个获批用于 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的 ALK-TKI靶向治疗药物。根据 ALEX 试验结果，第二代 ALK TKI 艾乐替尼作为一线药物获得加急批准。色瑞替尼也是第二代 ALK TKI，对 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC)的疗效是克唑替尼的 20 倍，对克唑替尼敏感和克唑替尼耐药的肿瘤均具有显着的抗肿瘤活性，在亚洲人群中疗效更好。根据 ASCEND-4 和 ASCEND-8 研究结果，FDA 和中国国家药品监督管理局分别于 2017 年 5 月和 2020 年 5 月批准色瑞替尼作为 ALK 融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC)患者的一线治疗药物。对 ASCEND-1 研究的探索性分析发现，色瑞替尼对 ALK 重排的非小细胞肺癌（NSCLC)有效，包括常见的 EML4-ALK V3 和 V1 基因突变，以及新的 ALK 重排，如 CRIM1-ALK 和 CLTC-ALK。色瑞替尼对用 ALK 抑制剂治疗过的患者中发现的几乎所有 ALK 抗性突变都有活性。此外，发现色瑞替尼在 450 mg 随餐服用时更有效、更安全，并且符合治疗要求。与接受克唑替尼的患者相比，接受色瑞替尼或艾乐替尼的患者疗效更好，无进展生存期显着延长。由于色瑞替尼比艾乐替尼更符合经济条件，因此患者选择色瑞替尼进行治疗。治疗 1.5 个月后，CT 扫描显示肺部肿块比之前稍小，证实部分缓解。随访18个月以上，患者无腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道不良反应，生活状况良好。由于 RMST-ALK 是一种新型重排，因此这种新型 ALK 重排激活 RMST 的机制需要借助基因解码进一步明确。因为肿瘤靶向药物的使用可能会使患者产生耐药性。在经过一段进间后，需要继续进行基因检测和临床随访。

这一临床案例说明采用肿瘤精准用药基因解码基因检测可以发现非小细胞肺癌（NSCLC)中 RMST-ALK 重排的新病例，对色瑞替尼有持久反应。该病例可能为 RMST-ALK 重排的非小细胞肺癌（NSCLC)患者对色瑞替尼的反应提供有价值的信息。

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