【佳学基因检测】靶向药物卢卡帕利(rucaparib)治疗BRCA1或BRCA2基因突变变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者

靶向药物基因检测导读：

BRCA1 或 BRCA2 (BRCA) 基因突变在患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的男性中很常见，并且可能赋予对聚 (ADP-核糖) 聚合酶抑制剂的敏感性。 肿瘤靶向药物基因检测临床在II 期 TRITON2 研究中使用 rucaparib 600 mg 每天两次治疗的伴有 BRCA 改变的 mCRPC 患者的结果。在佳学基因检测收评估的这一临床试验中，肿瘤靶向药物基因检测招募了经过一到两线的下一代雄激素受体导向治疗和一种以紫杉烷为基础的 mCRPC 化疗后疾病进展的患者。 疗效和安全性人群包括接受 ≥ 1 剂 rucaparib 的有害 BRCA 改变患者。 关键疗效终点是客观反应率（ORR；根据 RECIST/前列腺癌临床试验第 3 工作组对患有可测量疾病的患者进行评估，由盲法、独立放射学审查和研究人员评估）和局部评估的前列腺特异性抗原 (PSA) 反应（ ≥ 50% 从基线下降）率。肿瘤靶向药物治疗基因检测研究结果：疗效和安全性人群包括 115 名 BRCA 改变的患者，伴有或不伴有可测量的疾病。 每项独立放射学审查和研究者评估的确认 ORR 分别为 43.5%（95% CI，31.0% 至 56.7%；62 名患者中的 27 名）和 50.8%（95% CI，38.1% 至 63.4%；65 名患者中的 33 名）。 经证实的 PSA 反应率为 54.8%（95% CI，45.2% 至 64.1%；115 名患者中的 63 名）。 对于具有种系或体细胞 BRCA 改变的患者以及具有 BRCA1 或 BRCA2 改变的患者，ORR 相似，而在具有 BRCA2 改变的患者中观察到更高的 PSA 反应率。 最常见的 ≥ 3 级治疗突发不良事件是贫血（25.2%；115 名患者中的 29 名）。这一大数据临床研究说明：Rucaparib 对 mCRPC 和有害 BRCA 改变的患者具有抗肿瘤活性，但具有与其他实体瘤类型报道一致的可控安全性特征。

基因检测机构佳学基因为什么要研究卢卡帕利的靶向药物治疗？

雄激素受体 (AR) 定向治疗和紫杉烷化疗等疗法已改善转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的预后。然而，患者最终会进展，后续治疗选择有限，突出显示 需要额外的有效疗法。大约 12% 的 mCRPC 男性携带有害的 BRCA1 或 BRCA2 (BRCA) 改变（BRCA1，2%；BRCA2，10%）。基因检测具有种系 BRCA基因突变的男性患前列腺癌的风险增加，并且更常见的是淋巴结受累和 / 或远处转移。 聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂可通过合成致死性诱导细胞毒性，这些肿瘤细胞缺乏同源重组定向 DNA 损伤修复 (DDR)，包括那些携带缺失- BRCA 基因的功能改变。II 期 TRITON2 研究正在评估 PARP 抑制剂 rucaparib 用于治疗与 BRCA 或其他 DDR 基因有害改变相关的 mCRPC 男性，这些男性在下一代 AR 导向治疗和基于紫杉烷的化疗后取得了进展。 通过《靶向药物卢卡帕利(rucaparib)治疗BRCA1或BRCA2基因突变变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者》， 佳学基因展示了 TRITON2 对具有 BRCA 改变的 mCRPC 患者的疗效和安全性数据。
 

卢卡帕利的靶向药物治疗基因检测临床研究如何保证其科学性和有效性？

临床试验介绍

TRITON2（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02952534）是一项全面注册的、正在进行的、国际性的、开放标签的II期研究，用于评估与DDR缺乏相关的mCRPC患者的鲁卡帕林。入选年龄≥18岁、经组织学或细胞学证实为mCRPC、东方合作肿瘤学组表现状态为0或1、器官功能正常的男性。符合条件的患者在BRCA1、BRCA2或另一个预先指定的DDR基因中通过基因检测有有害的生殖系或体细胞改变，这可能导致对PARP抑制的敏感性，以及在对前列腺癌症进行一到两行下一代AR导向治疗和之前对去势抵抗疾病进行一次基于紫杉醇的化疗后的疾病进展。要求患者同时接受促性腺激素释放激素类似物或之前进行过双侧睾丸切除术。排除了先前使用PARP抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂基化疗或活动性继发性恶性肿瘤治疗的患者。无论可测量的疾病状况如何，患者均入选。

患者接受600 mg口服鲁卡帕布的起始剂量，每天两次。对于≥3级或持续2级治疗引发的不良事件（TEAE），允许剂量减少，减少量为100 mg。

该研究由国家或地方机构审查委员会批准，并根据赫尔辛基宣言和国际协调委员会的良好临床实践指南进行。患者在参与前提供书面知情同意书。

患者入组标准

有效性和安全性人群包括在入组前发现的BRCA有害改变的患者，这些患者接受了≥1剂600 mg的鲁卡匹林。非BRCA DDR基因改变（无有害BRCA改变）的患者不属于本分析的一部分。

在总体疗效人群（所有可评估的患者，无论可测量的疾病状态如何）、独立放射学审查（IRR）-可评估人群（基线时每盲、中心IRR评估有可测量疾病的患者）和研究者可评估人群中评估疗效（基线时根据研究者评估有可测疾病的患者。

有效性和安全性分析包括2019年5月8日前符合上述标准的所有患者。安全分析的访问截止日期为2019年9月13日。疗效分析的访视截止日期为2019年12月23日，以便对疗效终点进行更完整的评估（随访≥32周）。

分析结果

主要终点是根据改良RECIST v1.1和前列腺癌症临床试验工作组3（PCWG3）标准（IRR-有价值人群）通过盲法IRR得出的客观缓解率（ORR），并由研究者评估（研究者有价值群体）证实ORR。

次要终点包括射线照相反应的反应持续时间（DOR）、确认的局部评估前列腺特异性抗原（PSA）反应率（与基线相比减少≥50%，通过≥3周后的连续测量确认）、PSA进展时间、射线照相无进展生存率（rPFS）、总生存率（OS）和安全性。

根据基线疾病特征（既往治疗线的数量、可测量的疾病状态、肝转移的存在和年龄）和基因组特征（BRCA1或BRCA2、生殖系或体细胞改变、结合性和改变类型），对已确认的ORR和已确认的PSA应答率进行探索性亚组分析。

通过监测TEAE、生命体征、实验室检测和体检来评估安全性。剂量强度计算为实际接受剂量除以第一剂量。

临床试验过程

通过血浆或肿瘤组织的中心基因组检测（存档或同期）或通过局部检测，筛选患者BRCA1、BRCA2或其他DDR基因中是否存在有害的体细胞或生殖系改变。中心测试由基因解码基因检测进行，生殖系测试由佳学基因学进行。

研究者根据改良的RECIST/PCWG3标准评估患者的放射学疾病进展（软组织或骨损伤）、明确的临床进展、不可接受的毒性或无法耐受额外治疗、失去随访或撤回同意之前，患者接受了鲁卡帕布治疗。在筛查期间，通过计算机断层扫描或磁共振成像和骨扫描进行肿瘤评估，每8周进行一次，持续24周，之后每12周进行一一次。PSA评估每4周进行一次。

从第一次给药开始监测TEAE，直到最后一次给药后28天。TEAE使用Medical Di编码。

卢卡帕利的靶向药物治疗基因检测临床研究结果

Rucaparib 治疗在与 BRCA 改变相关的 mCRPC 男性中显示出显着的临床活性，导致有意义的放射学和 PSA 反应，包括软组织疾病的完全反应，具有可控的安全性和耐受性。 基于这些结果，rucaparib 获得了美国食品和药物管理局的加速批准，用于治疗患有有害 BRCA 突变（种系和/或体细胞）相关 mCRPC 的男性，这些男性接受过 AR 导向疗法和紫杉烷类药物 化疗。

疗效人群的基线特征与接受三线或更晚治疗的 mCRPC 患者人群的预期一致。 超过三分之一的患者接受了 ≥ 2 种下一代 AR 导向疗法。

对于在下一代 AR 导向治疗和紫杉烷类化疗后疾病进展的 mCRPC 男性，对先前批准的治疗的反应历来较差，确认的 ORR 范围为 8%-15% 和 PSA 反应（降低 ≥ 50%） 税率从 8%-39% 不等。 值得注意的是，这些数据来自对患有 mCRPC 的男性的研究，这些男性未根据潜在的预测性生物标志物（例如，BRCA 改变）进行选择。

来自 TRITON2 的数据说明了基因组筛查对于识别可能受益于 PARP 抑制剂治疗的男性的重要性。2,4,23 TRITON2 患有与 BRCA 改变相关的 mCRPC 的患者接受了 rucaparib，其 RECIST 和 PSA 反应率显着高于通常情况下的患者 在未经选择的人群中观察到其他治疗，包括临床相关亚组的反应。 例如，虽然数量很少，但在肝转移患者中确认的 ORR 为 46.2%（13 例中的 6 例）（图 2）可能具有重要的临床意义，因为已知肝转移是 mCRPC 预后不良的指标。

在具有 BRCA2 和 BRCA1 改变、种系和体细胞改变以及所有类别的接合性改变的患者中观察到 RECIST 和 PSA 反应。 尽管 BRCA2 比 BRCA1 和双等位基因亚组比单等位基因亚组证实的 PSA 反应率更高，但 BRCA1 和单等位基因亚组的患者数量很少。 由于收到的组织样本数量有限（115 名患者中的 66 名 [57.4%]），根据来自组织的足够高质量的下一代测序数据的可用性，只能在 45 名患者（39.1%）中确定变异接合性 拷贝数分析。 重要的是，尽管数量相对较少，但在所有检查的分子和临床亚组中都观察到确认的 PSA 反应。

我们的结果与其他研究的结果一致，这些研究证明了 PARP 抑制剂（奥拉帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼）在 mCRPC 和 BRCA 改变且接受过 AR 导向治疗的患者中的临床活性。 例如，在 PROfound 研究中，具有 BRCA 改变和先前 AR 导向治疗的患者显示奥拉帕尼与醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺相比改善了 rPFS（中位数，9.8 对 3.0 个月；风险比，0.22；95% CI，0.15 至 0.32） . 尽管这些试验的研究设计存在重要差异（例如，确定基因组改变的方法、符合入组条件的改变类型、RECIST 反应评估、PSA 降低或包括循环肿瘤细胞变化的复合物的差异） 计数），这些研究强化了 PARP 抑制剂对伴有 BRCA 改变的 mCRPC 患者的潜在益处。

rucaparib 在 mCRPC 患者中的安全性与先前在卵巢癌和其他实体瘤类型患者中进行的研究以及在接受其他 PARP 抑制剂治疗的 mCRPC 男性、乏力/疲劳、胃肠道的研究中观察到的一致 报告的最常见 TEAE 中的不良反应和骨髓抑制。 与 rucaparib 在卵巢癌中的研究类似，ALT、AST 和肌酐升高的情况很常见； 然而，这些实验室异常与肝或肾毒性无关。 使用多种 PARP 抑制剂观察到肌酐升高，并被认为是由于抑制肾转运蛋白（例如 MATE-1、MATE2-K、OCT2）而不是对肾功能的直接影响。虽然有致命性肺炎的报道 与其他 PARP 抑制剂一起，在对多种肿瘤类型的研究进行评估时，间质性肺病尚未被确定为 rucaparib 治疗的潜在风险； 大多数病例有其他病因，并且大多数通过继续 rucaparib 治疗或在剂量中断后进行阴性再激发而得到解决。

卢卡帕利的靶向药物治疗基因检测分析的一个优势是包括了 IRR 和研究者评估的终点； 通过两种评估方法，相当大比例的患者对 rucaparib 治疗取得了确认的放射学反应。 独立审查人员和研究人员评估的不一致可能受到病变选择的变化或研究人员可用的历史/临床信息的影响，但不受盲法 IRR 的影响。卢卡帕利的靶向药物治疗基因检测分析的一个局限性是 IRR 可评估人群的 DOR 和 rPFS 结果是 受审查影响更大。 根据方案，将继续进行放射学评估，直到研究者观察到疾病进展。 如果研究者在扫描时报告疾病进展但盲法 IRR 没有，则患者在 IRR 分析中被删失。 其他限制包括缺少控制臂和操作系统数据不成熟。 III 期 TRITON3 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02975934）正在进行中，旨在确定 rucaparib 在早期疾病背景下对伴有 BRCA 或 ATM 改变的 mCRPC 患者的临床益处（例如，rPFS 和 OS） 下一代 AR 导向治疗和未在 mCRPC 环境中接受过基于紫杉烷类化疗的患者。 Rucaparib 正在与医生选择的下一代 AR 定向疗法或多西紫杉醇进行比较，并将提供更多证据证明 rucaparib 治疗男性 mCRPC 的疗效。

总而言之，TRITON2 研究的结果表明，rucaparib 在 mCRPC 患者以及有害的种系或体细胞 BRCA 改变中具有有意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，并支持在该患者群体中使用 rucaparib。