【佳学基因检测】抗血管治疗靶向药物与结直肠癌基因检测
结直肠癌抗血管生成靶向药物治疗基因检测导读：
消化道肿瘤的致病基因检测揭示血管生成是一个复杂的过程，在分子和遗传水平上受到正确调控。虽然它是包括胚胎发生、伤口愈合和月经在内的众多生理过程不可或缺的一部分，但它也是肿瘤生长和转移的关键组成部分，血管生成的任何方面的失调都会导致这两个事件。向血管生成表型的“转换”被认为是恶性过程的标志，促血管生成机制压倒了血管生成的负调节因子。
肿瘤需要血管供应才能生长，这是通过促血管生成生长因子（包括 VEGF 配体家族成员）的表达实现的。许多肿瘤类型（包括结直肠癌）的肿瘤进展和预后不良与基因检测得到 VEGF 的过度表达有关。血管生成和淋巴管生成生长因子的 VEGF 相关基因家族包括六种分泌糖蛋白，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子 (PIGF)-1 和 -2。 VEGF 配体通过几种不同的受体介导它们的血管生成作用（图 1）。贼初在内皮细胞上鉴定出两种受体，并表征为特异性酪氨酸激酶受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2。随后发现了另外一种酪氨酸激酶受体 VEGFR-3，并且发现它主要与淋巴管生成有关。 VEGFR-2 是 VEGF-A 对内皮细胞的多种生理和病理作用的主要介质，包括增殖、迁移、存活和通透性。在成人中，VEGFR-2 主要在血管内皮细胞、巨核细胞和造血干细胞上表达。当 VEGF 与其在内皮细胞中受体的胞外域结合时，VEGF 通路就开始了。这种结合激活内在的酪氨酸激酶活性，启动细胞内信号传导。临床前研究表明，阻断 VEGF-A/VEGFR-2 相互作用可抑制肿瘤血管生成和生长，使其成为一种很有前途的抗癌治疗方法。
在结直肠癌的背景下，VEGF 表达与新生血管系统的诱导和维持相关，并与微血管计数相关。 它在这些患者的肿瘤生长和转移中起着关键作用。 在开发抗血管生成药物方面投入了大量研究，在过去十年中，FDA 批准了四种药物用于治疗转移性结直肠癌。 表 1 总结了导致该批准的关键研究。
| 参考 | 临床研究 | 研究方案 | 治疗臂 | 主要疗效终点 | 其他疗效终点 |
|---|---|---|---|---|---|
| 赫尔维茨等人[2004] | AVF2017 | 在先前未治疗的 mCRC 患者中进行的随机 III 期试验 | IFL对比IFL + 贝伐珠单抗 | OS：20.3 个月（IFL + 贝伐珠单抗）对比15.6 个月（IFL）（HR，0.66；p = 0.001） | PFS：10.6 个月（IFL + 贝伐珠单抗）对比6.2 个月（IFL）（HR，0.54；p = 0.001） |
| 詹托尼奥等人[2007] | 心电图 3200 | 氟嘧啶和伊立替康治疗失败患者的二线随机 III 期试验 | FOLFOX4对比FOLFOX4 + 贝伐单抗对比贝伐单抗 | OS：12.9 个月（FOLFOX4 + 贝伐珠单抗）对比10.8 个月 (FOLFOX4)（HR，0.75；p = 0.001） | PFS：7.3 个月（FOLFOX4 + 贝伐珠单抗）对比4.7 个月 (FOLFOX4)（HR，0.61；p = 0.001） |
| 本努纳等人[2013] | 毫升 18147 | 以氟尿嘧啶为基础的联合化疗 + 贝伐珠单抗单线治疗进展的患者的二线随机 III 期试验 | 替代联合化疗与替代联合化疗 + 贝伐珠单抗 | OS：11.2 个月（化疗 + 贝伐珠单抗）对比9.8 个月（化疗）（HR，0.81；p = 0.0062） | PFS：5.7 个月（化疗 + 贝伐珠单抗）对比4.1 个月（化疗）（HR，0.68；p = 0.001） |
| Van Cutsem等人[2012] | 丝绒 | 一项针对奥沙利铂和氟嘧啶一线治疗后病情进展的患者的二线随机 III 期试验 | FOLFIRI对比FOLFIRI + 阿柏西普 | OS：13.5 个月（FOLFIRI + 阿柏西普）对比12.06 个月（FOLFIRI）（HR，0.817；p = 0.0032） | PFS：6.9 个月（FOLFIRI + 阿柏西普）对比4.7 个月（FOLFIRI）（HR，0.758；p = 0.001） |
| Grothey等人[2013] | 正确的 | 难治性 mCRC 的随机 III 期试验 | BSC对比瑞戈非尼 | OS：6.4 个月（瑞戈非尼）对比5.0 个月 (BSC)（HR，0.77；p = 0.0052） | PFS：1.9 个月（瑞戈非尼）对比1.7 个月（BSC）（HR，0.49；p = 0.001） |
| Tabernero等人[2015] | 增加 | 在一线奥沙利铂、贝伐珠单抗和氟嘧啶治疗 mCRC 后进展的患者中进行的随机 III 期试验 | FOLFIRI对比FOLFIRI + ramucirumab | OS：13.3 个月（FOLFIRI + ramucirumab）对比11.7 个月（FOLFIRI）（HR 0.844；p = 0.0219） | PFS：5.7 个月（FOLFIRI + ramucirumab）对比4.5 个月（FOLFIRI）（HR，0.793；p = 0.0005） |
BSC，贼佳支持治疗；FOLFIRI、氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康；FOLFOX4，输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂；HR，风险比；IFL、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸；mCRC，转移性结直肠癌；OS，总生存期；PFS，无进展生存期。
针对结直肠癌抗血管生成的靶向药物基因检测
贝伐单抗是一种针对 VEGF-A 的人源化免疫球蛋白单克隆抗体。它结合 VEGF-A 的所有亚型，阻止它与其同源受体结合。贝伐珠单抗是 FDA 批准用于转移性结直肠癌一线治疗的少有抗血管生成药物。该批准基于一项 III 期临床试验，该试验比较了 IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸）与 IFL 加贝伐珠单抗，显示出更好的总生存期、无进展生存期和反应率。在二线环境中，E3200 研究比较了贝伐珠单抗联合输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 (FOLFOX) 与单独使用 FOLFOX 治疗氟尿嘧啶和伊立替康一线治疗后进展的转移性结直肠癌贝伐珠单抗初治患者的效果，证明组合的总生存期、无进展生存期和反应率优势。 TML 试验评估了在化疗加贝伐单抗一线治疗后继续使用贝伐单抗超过二线治疗进展的效用。该研究表明总体生存期的改善有利于继续使用贝伐珠单抗。
阿柏西普是一种重组融合蛋白，作为可溶性受体，可与 VEGF-A、VEGF-B 和 PIGF 结合。 VELOR 研究比较了阿柏西普联合 FOLFIRI 与安慰剂加 FOFLIRI 对一线奥沙利铂氟嘧啶治疗进展的转移性结直肠癌患者的疗效。与 FOLFIRI/安慰剂相比，化疗联合阿柏西普显着改善了总生存期、无进展生存期和反应率。
Regorafenib 是一种靶向 BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR-1)、RET、RAF-1 和 p38 MAP 激酶的多激酶抑制剂。贼近的研究表明，RAF可能是regorafenib在HCT116结肠癌细胞中的关键靶点。它在化疗难治性环境中针对安慰剂的 III 期临床试验中进行了评估，显示总体和无进展生存期有显着改善，尽管差异很小。
贼近获批的药物雷莫芦单抗（IMC-1121B；ImClone Systems，New York，NY）是一种有效人源化的免疫球蛋白 G1 (IgG-1) 单克隆抗体，它以高亲和力结合 VEGFR 的胞外 VEGF 结合域-2。 RAISE 试验评估了在一线奥沙利铂/氟嘧啶化疗联合贝伐珠单抗后出现进展后，将雷莫芦单抗加入 FOLFIRI 中，显示总生存期和无进展生存期显着改善。
(责任编辑：佳学基因)
