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【佳学基因检测】如何基于药物遗传学进行用药指导基因检测?

【佳学基因检测】如何基于药物遗传学进行用药指导基因检测? 本期 CPT 刊登了一篇广泛的文献综述,探讨了 受体阻滞剂反应与与六个多态性基因相关的遗传变异之间的关系,最终形成了一份

佳学基因检测】如何基于药物遗传学进行用药指导基因检测?


药物基因组学处快步发展阶段。目前,我们对药物基因组学相关的遗传基础的了解已经增加了数千倍。许多罕见疾病是由调节基因区域的突变引起的,最近的证据表明,临床上重要的 CYP 的重要 SNP 依赖性调节的很大一部分位于距离基因 1 Mb 以内。这表明,这些信息可以增强药物基因组学预测的临床适用性。

肿瘤学领域,我们对具有临床意义的药物基因组学应用预测药物反应的了解更为深入。然而,在心血管疾病等其他领域,基因-药物对氯吡格雷-CYP2C19 是少数具有一定临床效用的药物之一,尽管这种效用有限。
在 Duarte 等人的研究中,作者对CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4 和 GRK5基因变异分布与 β 受体阻滞剂暴露和反应之间的关系进行了全面且高质量的文献调查。他们的调查发现,使用美托洛尔治疗后,CYP2D6-PM 患者的心率下降比 CYP2D6-NM 患者多 3-8 次/分钟,而使用卡维地洛、普萘洛尔、拉贝洛尔和奈必洛尔等其他 β 受体阻滞剂治疗后未观察到与 CYP2D6 相关的显著影响。在此基础上,作者提供了广泛的指南,其中包含有关基因预测的 CYP2D6 代谢者状态和美托洛尔治疗的治疗建议。

这就引发了人们对药物基因组学指南对临床实践和美托洛尔治疗的成本效益影响的质疑。药物基因组学的价值在于识别相关的基因-药物对,其中遗传变异会导致药物反应和副作用的临床显著的个体间差异。当这些对在临床上适用并且对患者有益时,监管指南对于协助医疗保健提供者至关重要。然而,在β受体阻滞剂作用的情况下,这种关系几乎不存在,使得监管指南的重要性降低。观察到的对心率的影响(每分钟减少 3-8 次)并不能证明预先进行基因检测是合理的。因此,一般来说,只有当文献中积累的证据与临床实践足够相关并包含需要实施的明确建议时,才会发布指南。

传播没有重大临床应用的指南实际上可能会导致临床医生对在医疗保健中使用药物基因组学的关注度降低。医疗保健提供者可能会认为此类指南是一种行政负担,这会降低他们对其他治疗领域的药物基因组学信息的兴趣。因此,有必要根据临床情况调整指南的内容,并仅关注与临床使用高度相关的内容。

药物基因组学建议的临床影响

药物基因组学建议包含在产品说明(例如药品标签或产品特性摘要 (SmPC))中。这些建议由美国食品药品管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等监管机构提出。此外,临床药物基因组学实施联盟 (CPIC) 和荷兰药物基因组学工作组 (DPWG) 等学术组织基于相关专家的大量努力和知识,为使用受基因变异影响的药物提供了非常高质量的指南。在 2020 年发布的一项比较中,我们发现了 FDA 和包括 EMA 在内的各欧洲当局以及基因研究中心药物评估委员会 (CBG-MEB) 和德国联邦药品和医疗器械研究所 (FIDMD) 对 1995 年 EMA 成立之前批准的药物的药物基因组学指南(统称为 EMA/FM),存在明显的差异。Koutsilieri 等人也发表了指南数据中类似的异质性。

我们检查了 CPIC、DPWG、FDA 和 EMA/FM 提供的 505 种不同药物的药物基因组学标签信息。根据CPIC 和 DPWG 指南,在 54 种具有可采取行动的基因-药物相互作用的药物中,只有 50% 的相应 SmPC 或药物标签包含可采取行动的药物基因组学信息。在这 54 种药物中,只有 10 种(18%)的 FDA、EMA/FM、CPIC 和 DPWG 建议一致。此外,我们还检查了另外 450 种没有 CPIC 或 DPWG 建议的药物,并确定了 126 种根据 FDA 和/或 EMA/FM 具有可采取行动的基因标签的药物。对于这 126 种药物和 54 种原始药物,FDA 和 EMA/FM 在可用药物基因组学标签方面的一致性仅为 54%。

这些差异削弱了药物基因组学咨询的临床重要性。这主要是因为许多已发表研究的科学和临床基础薄弱。这些问题可能与以下方面有关:(i)研究力度不足,(ii)所研究的药物-基因对的选择不相关,(iii)开放标签临床试验导致显著的安慰剂效应,(iv)疾病分类不均一,以及(v)研究数量不足。因此,提出的许多结论无法重现。此外,该领域的许多荟萃分析在以下方面不够均一:(i)药物浓度,(ii)药物选择,(iii)治疗时机,以及(iv)初始病理生理学定义。显然,更有意义和分层的临床试验应该促使当局达成更大的共识,这将大大改善药物基因组学药物标签在临床实践中的实施。

使用特定的基因-药物对预测基因变异在药物反应中的作用

佳学基因认为,只有当基因-药物对定义明确,且已知治疗浓度下的基因变异效应具有临床相关性时,才应使用预测性药物基因组学。在这方面,FDA 有一个有趣的网站,其中列出了与 (i) 治疗管理建议、(ii) 对安全性或反应的影响以及 (iii) 对药代动力学特性的影响相关的药物基因组学关联的基因-药物对。FDA 提供的这些药物基因组学关联与代谢药物的酶的基因变体、基因转运体以及与某些不良事件易感性相关的基因变体有关。有趣的是,第 1 组 124 种药物基因组生物标志物中有 70% 仅与CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6基因的遗传变异有关,63% 的生物标志物与中枢神经系统或肿瘤治疗领域有关,只有普罗帕酮和华法林与心血管领域有关。FDA 批准的美托洛尔标签不包含任何有关药物基因组学的建议。

药物基因组生物标志物进一步转化为临床应用

将药物基因组生物标志物更好地整合到各个医疗服务提供者的临床工作中具有重要意义。与在常规临床工作中有限使用药物基因组标志物相关的关键问题包括:

  • 缺乏临床益处的证据;
  • 临床医生的认识和培训有限;
  • 药物基因组学信息的复杂性和解释;
  • 临床医生的时间压力;
  • 药物基因组学测试的可用性和成本;以及
  • 电子健康记录(EHR)中药物基因组学数据的有限实施。

对于药物基因组学领域的科学家来说,很明显,在大多数欧洲和美国国家,药物基因组学信息在常规临床实践中的应用还不够发达或利用不足。未来,针对常规护理中的临床医生制定清晰、简明的指南将改善实施情况。在这种情况下,重要的是将这些指南限制在与影响药物反应和不良事件的个体间差异的其他因素相比,遗传因素确实很重要的情况,即仅关注导致 PM 或 UM 表型的相关遗传变异(见图1 ) 。

详细信息请参阅图片下方的说明

图 1:遗传和偏见因​​素对于解释临床观察到的药物反应和副作用的个体间差异非常重要。对于大多数药物而言,遗传对这些差异的贡献相对较小,为了确定实际的遗传效应,必须考虑所有列出的偏见因素,例如药物间相互作用 (DDI)。该图说明了文献中描述了遗传因素和反应之间关联的药物情况。不同偏见因素的相对重要性是作者的估计。需要强调的是,需要针对医疗保健提供者的指南,其中仅根据药物基因组学分析揭示的患者不同的弱代谢者 (PM) 或超快代谢者 (UM) 表型讨论最明显和临床相关的病例。

已经制定的许多药物基因组学指南非常广泛,长达数页。它们主要针对该领域的专业人士,其中许多人是生物技术行业的利益相关者。然而,如上所述,缺乏具有纯临床特征的指南,涵盖不同治疗领域药物基因组学的最重要部分。可以说,制定需要大量工作且侧重于临床相关性有限或没有临床相关性的药物治疗的指南是浪费时间。然而,未来与不同治疗领域的医生密切合作制定并定期更新的有针对性的指南将有利于药物基因组学在医疗保健中的实施,并带来更具成本效益和更个性化的药物治疗。

 

(责任编辑:佳学基因)
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