一、AL型淀粉样变性基因检测总述
AL型淀粉样变性基因检测是对英文疾病名称为AL amyloidoisis的疾病进行的各类位点数量及技术平台各不相同的基因检测的总称。AL型淀粉样变性又叫做原发性轻链型(AL)淀粉样变性，也叫免疫球蛋白轻链淀粉样型变。在《人的基因序列变化与人体疾病表征》及其他国际数据库中，该病的ICD编码是E85.9。佳学基因通过基因解码揭示该病是一种由免疫球蛋白轻链沉积于组织或器官,并造成器官损害的克隆性浆细胞病。激光显微切割联合质谱分析技术可以有效区分轻链型和非轻链型淀粉样变性[1]。这些轻链片段有自聚现象，极易形成广泛的β-褶片和不可溶性纤维，对刚果红染料呈高亲和性。AL型淀粉样变发病率较低，其预后与器官受累的种类、数量及程度密切相关，尤其是心脏的受累程度。
该病是基因病，已经通过基因解码找到发病原因，可以进行基因检测。
二、什么样的人应当做AL型淀粉样变性基因检测？
临床表现取决于受累器官,可包括限制性心肌病、肾病综合征、肝功能衰竭和自主神经病变等。
（1）肾脏：
主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多。实验室检查可以发现单纯的中量蛋白尿或肾病综合征（非选择性蛋白尿，无血尿），晚期可出现肾功能不全。采用24 h尿蛋白定量和肾小球滤过率（eGFR）评价器官受累严重度。
（2）心脏：
主要表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等限制性心功能不全表现。心电图多表现为肢导低电压和胸前导联的R波递增不良，可以伴有多种心律失常。超声心动图可见全心增厚，心肌内回声不均匀（"雪花状"回声），左室射血分数多数正常或轻度下降。心脏磁共振延迟显像可见心内膜下环形强化。血清肌钙蛋白T/I （cTnT/I ）和N末端前体脑钠肽（NT-proBNP ）升高是较为敏感的心脏受累的血清标志。
（3）肝脏：
可以有轻微肝区不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往是体检时发现异常。影像学可以发现肝大；血清胆管酶（例如碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶）升高。疾病晚期可以出现胆红素增高和肝功能衰竭。
（4）周围神经和自主神经：
对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病，肌电图和神经传导速度往往提示波幅下降和神经传导速度减慢。自主神经异常多表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。
（5）胃肠道：
可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。内镜下组织活检可以确诊。
（6）软组织：
舌体受累可以出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。
（7）凝血功能异常：
pAL患者常常会伴发凝血因子Ⅹ缺乏，造成相应的出血表现。
三、佳学基因AL型淀粉样变性基因检测大数据分析
是一种发病率较低的罕见病。
四、AL型淀粉样变性基因解码如何指导检测？
高频突变基因中存在4个与NF-κB信号通路相关基因(DUSP2、NFKBIA、KRAS、和BIRC3),提示NF-κB信号通路的激活可能与pAL的发病机制相关。研究还发现了4个重复突变基因:ASB15、ASCC3、HIST1H1E、KRAS,其中存在ASB15、HIST1H1E突变患者预后不佳。IGLL5是最常见的突变基因(17%),其次是ASCC3(15%),还有29.2%存在NF-κB信号通路相关基因的突变[2]。
五、AL型淀粉样变性基因检测病因
目前已知pAL主要是亚单位蛋白质发生了构象改变所致,但发生构象改变的机制可以通过佳学基因解码技术不断阐明。
六、AL型淀粉样变性基因检测前的临床诊断
当患者出现以下情况时，需怀疑 AL 型淀粉样变的可能：①非糖尿病患者出现肾病综合征；②非缺血性心肌病，心超提示心脏肥大；③肝脏肿大或者形态正常但碱性磷酸酶升高；④原因不明的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病；⑤不明原因的舌体肿大和皮下出血等。当临床怀疑淀粉样变时，应尽早行相关组织活检，并行刚果红染色。如果组织中存在偏振显微镜下呈特异苹果绿色荧光双折射的无定型物质时即可确诊为淀粉样变。
七、AL型淀粉样变性基因检测确诊后的治疗
马法兰为基础的化疗方案
马法兰联合泼尼松(MP)与秋水仙碱相比具备优越性。而口服马法兰联合地塞米松(MDex)方案显示出比MP更好的疗效。另外，该方案只在 10%-15%的患者中产生较严重的副作用，耐受性令人满意，目前MDex是治疗不适合移植的AL型淀粉样变的一线方案。同时，MDex 起效较慢，在短期内不能逆转脏器功能，可能不适于晚期患者。
自体外周血造血干细胞移植(auto-ASCT)
大剂量马法兰(HDM)联合auto-ASCT的治疗方案的血液学缓解率波动在30%-85%之间[3]，而中位生存期均得到了显著的延长，达到4-5年甚至更长[3-4]，而影响总体生存期的最关键因素就是移植后的缓解情况[5]。
硼替佐米
2010年，Kastritis等[6]人的研究显示，94名以复治为主的患者接受了硼替佐米和地塞米松的治疗后，达到了71%的血液学缓解率(中位时间 52 天)，25%为完全缓解。年轻患者及每周两次使用硼替佐米的患者缓解效果更佳。73%的患者有心脏受累，其中29%的患者获得了器官功能缓解，室壁厚度降低，NT-ProBNP显著下降且与预后紧密相关，1年生存率达到76%。神经毒性、劳累、水肿等副作用都在可控范围内。
新型免疫调节药物
在无法移植的患者中联合应用沙利度胺、环磷酰胺及地塞米松，可以实现74%的血液学缓 解，完全缓解的患者中3年总体生存率达到100%，而TＲM仅为4%，低于auto-ASCT。因而，如果能较好的控制沙利度胺带来的副反应，在那些无法耐受移植或移植失败的患者中，这个药物可能能发挥积极的作用。
目前关于泊米度胺疗效的研究仅有一项[7]，在先前接受过治疗的患者中，泊米度胺的血液学缓解率为48%，治疗至缓解的中位时间仅为1.9个月，中位生存期为28个月，一年总体生存率为76%。主要的副作用为骨髓抑制，实验对象中多有心脏受累，但总体耐受良好。泊米度胺能否成为硼替佐米、来那度胺无效后的药物选择有待进一步研究。
八、AL型淀粉样变性基因检测确诊后的预后
预后与器官受累的种类、数量及程度密切相关，尤其是心脏的受累程度。
AL型淀粉样变性基因检测的科学依据
[1]沈恺妮, 李剑. 原发性轻链型淀粉样变的治疗进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2015, 23(3):910-914.
[2]黄栩芾. 原发性轻链型淀粉样变的基因谱及其与临床相关性的研究[D]. 北京协和医学院中国医学科学院, 北京协和医学院, 中国医学科学院, 清华大学医学部, 2017.
[3] Goodman H J, Gillmore J D, Lachmann H J, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK[J]. British Journal of Haematology, 2010, 134(4):417-425.
[4] Cibeira M T, Sanchorawala V, Seldin D C, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients[J]. Blood, 2011, 118(16):4346.
[5] Merlini G, Wechalekar A D, Palladini G. Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians.[J]. Blood, 2013, 121(26):5124-5130.
[6] Kastritis E，Ｒoussou M，Migkou M，et al．Long Term Follow up of the Combination of Bortezomib with Dexamethasone as Initial Treatment for AL Amyloidosis．Blood，2010; 116( 21) : 1256-1257．
[7] Dispenzieri A, Buadi F, Laumann K, et al. Activity of pomalidomide in patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis.[J]. Blood, 2012, 119(23):5397-404.
(责任编辑：佳学基因)
