一、21-羟化酶缺乏症基因检测总述
21-羟化酶缺乏症基因检测是对英文疾病名称为21-hydroxylasedeficiency简称为 21-OHD的疾病进行的检测范围和质量标准不一的基因检测的总称。21-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia, CAH）中最常见的类型，约占90%~95％[1]。21-羟化酶缺乏症的ICD编码为E25.0， 在《人的基因序列变化与人体疾病表征》中归属为内分泌系统遗传病、 泌尿生殖系统遗传病。
21-OHD的发病率约为1∶15000[2]，根据临床表现的严重程度分为典型类型和非典型类型两种。其中典型类型包括失盐型和单纯男性化型，常在出生后即出现症状，因此容易诊断；非典型类型已经成为了人类最常见的常染色体隐性遗传疾病之一，在普通人群中发病率约为1∶1000，在犹太人、爱斯基摩人和某些近亲结婚的种族中发病率更高，可达1∶300甚至1∶30[3]。非典型21-OHD临床表现隐匿，出生时无明显异常，至儿童期才出现症状，容易漏诊。然而中国人非经典型 21-OHD 基因突变特点却尚未见报道[4]。21-OHD的类型中，失盐型发病最为严重，其次是单纯男性化型，最轻的为非经典型[5]。
二、什么样的人应当做21-羟化酶缺乏症基因检测？
2.1 失盐型
该类型中由于21-羟化酶的活性为零，导致皮质醇、醛固酮合成减少，肾小管排钠过多，排钾过少，从而出现低血钠、高血钾、血容量降低以及代谢性酸中毒等症状。失盐型患者大多数在出生后1~4周发病，表现为腹泻、呕吐、脱水、休克。如得不到及时救治，死亡率甚高。
2.2 单纯男性化型
单纯男性化型的21-羟化酶活性仅为正常的1%~3%，皮质醇的合成受损，但醛固酮不受影响，可以维持正常的水盐平衡，突出的临床表现为单纯男性化以及应激时发生肾上腺危象。女性患者的外生殖器有不同程度男性化，如阴蒂肥大、大阴唇融合，男性化阴茎。未治疗的女性出现性早熟的表现，阴蒂进一步增大，出现多毛、痤疮、乳房发育不良、月经紊乱等表现。男性患者多在2岁后出现阴毛早现、面部多毛、银镜增大、生长激素伴骨龄提前等性早熟表现。
2.3 非经典型
该类型21-羟化酶的活性约为正常的20%~50%，患者在出生时正常，新生儿筛查多不能检出。患者一般在青春期或围青春期出现性早熟伴男性化的表现，生长加速伴骨龄提前，阴毛早现，雄激素增高或无症状[6]。
三、佳学基因21-羟化酶缺乏症基因检测大数据分析
由于临床表现不显著以及采用的诊断标准不统一，非经典型21OHD在人群中的确切发病率尚不十分清楚，并且由于种族和地理位置的差异，发病率存在明显不同。有限就显示，非经典型21OHD在白种人中达0.1%--0.2%，明显高于经典型[7]。美国白种人和西班牙人的高雄激素血症中有1%--2%由非经典型21OHD所致[8、9]，在意大利和法国，该比例升至4%--6%，而在以色列和约旦等国家，6%--10%的高雄激素血症由非经典型21OHD引起[10、11]。
四、21-羟化酶缺乏症基因解码为基因检测确定检测基因和突变位点
21-OHD的致病基因为CYP21基因，90-95%的21-羟化酶缺乏症患者在CYP21基因上存在有害突变[2]。该基因位于第6号染色体短臂HLA簇Ⅲ区[12]，由CYP21A和CYP211B组成，二者前后排列[11]。其中CYP21B缺陷是本病的致病因素。
非经典型21-OHD的基因突变仅仅导致酶活性部分下降，仍然存在20%～50%酶活性，而对于经典型21-OHD基因突变，单纯男性化型存在1%～5%酶活性，失盐型酶活性完全缺失[13]。国内有学者对中国人21-OHD缺乏症基因型和临床表型特点进行了分析指出，中国人21-OHD最常见的突变是I172N(36.0%)，按疾病分类，失盐型患者中最常见的突变是Del，占44.4%；单纯男性化型患者中最常见的突变是I172N，占44.2%；P30L是中国人非典型21-OHD中最常见的突变类型，占37.5%，其次为V281L[1]。
五、21-羟化酶缺乏症的致病基因鉴定
21-羟化酶缺乏症是由编码21-羟化酶的基因CYP21突变引起的。CYP21A2基因编码21-羟化酶的合成，该酶存在于肾上腺。当21-羟化酶缺乏时，皮质醇和醛固酮合成受损，致使用来合成皮质醇和醛固酮的物质堆积并转化为雄激素[5]。
六、21-羟化酶缺乏症基因检测的临床诊断验证
6.1、失盐型的诊断
女性患儿由于出生时外生殖器异常，伴发皮肤色素沉着和失盐表现，易于诊断。男性患儿外生殖器多正常，诊断较为困难。当新生儿期出现失盐表现，伴皮肤色素沉着，血电解质示低钠、高钾者，应首先考虑21-OHD。17-OHP增高是其标志性临床诊断依据。21-OHD是出生时女性外生殖器异常的最常见原因之一，以及随后可能出现的危象，故应重视出生时外生殖器检查。出生时外生殖器异常、或疑诊CAH、或新生儿筛查中17-OHP增高者，应及时交小儿内分泌科医生诊断治疗，根据病史、体检情况及时进行内生殖器、肾上腺超声检查，染色体核型或快速FISH性染色体检查明确性别，测定血17-OHP、ACTH、睾酮、肾素或肾素活性、醛固酮、电解质等明确诊断。
6.2单纯男性化型的
早期诊断( 新生儿筛查或外生殖器异常的女孩)的患儿在婴幼儿期需要氢化可的松和氟氢可的松，以后则根据血压及肾素活性决定是否继续用盐皮质激素治疗以周围性性早熟就诊的患儿需要氢化可的松治疗，如肾素活性升高，可加用氟氢可的松治疗(12．5～37．5mg/d)，同时可减少氢化可的松的剂量。当出现中枢性性早熟时应加用GnRH治疗，治疗至女孩骨龄12岁6个月，男孩骨龄13岁
6.3 非典型 21-羟化酶缺陷症
发病率约1/1000，21-羟化酶活性约为正常的20%～50%，基因型多为V281L、P30L，该型出生时正常，新生儿筛查多不能检出。临床症状出现更晚，一般表现为青春期前或围青春期出现周围性性早熟伴男性化表现，生长加速伴骨龄提前，阴毛早现伴脱氢表雄酮升高，雄激素增高的体征或无症状。该型17-OHP基础值可正常，可轻度升高(10～300nmol/L)。诊断依赖ACTH兴奋试验。国际内分泌学会指南:ACTH激发试验60min17-OHP＞300nmol/L提示典型性CAH，50～300nmol/L提示非典型性CAH，＜50nmol/L可能正常[6]。
七、21-羟化酶缺乏症基因检测确诊后治疗及预后
对于无症状的非经典型21-OHD患者不需要治疗；对于只有性早熟表现而没有骨龄提前表现的患者也不需要特殊治疗；而对于有性早熟表现且伴骨龄提前的患者，影响身高时需要治疗，治疗的目的在于，减缓骨骼成熟与生长速度，纠正性早熟，改善最终身高[4]。激素替代治疗21-OHD已有近60年历史，但治疗难度大，效果不尽如人意，不是所有患者都有理想的治疗效果[6]。目前用于儿童和青春期替代治疗的皮质醇知己包括糖皮质激素氢化可的松和盐皮质激素9-α氟氢可的松。必要时可手术治疗。另外，需要对并发症进行监测，例如医源性库欣综合征，肾上腺皮质占位性病变，睾丸内肾上腺残余瘤等[13]。
八、21-羟化酶缺乏症基因检测的科学依据
1、张波, 陆召麟, 王玥,等. 中国人21-羟化酶缺乏症基因型和临床表型特点研究[J]. Journal of Geneticss&sgenomics, 2004, 31(9):950-955.
2、刘英华, 陈瑛. 21-羟化酶缺乏症的研究现状[C]// 第十二次全国医学遗传学学术会议论文汇编. 2014.
3、Auchus R J. The Classic and Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasias.[J]. Endocrine Practice, 2014, 1(-1):1-25.
4、朱丹丹, 朱岷. 非典型21-羟化酶缺陷症研究进展[J]. 儿科药学杂志, 2016(4):60-64.
5、https://ghr.nlm.nih.gov/condition/21-hydroxylase-deficiency#statistics
6、朱岷. 先天性肾上腺增生症21-羟化酶缺乏症的诊断治疗[J]. 儿科药学杂志, 2011, 17(6):6-8.
7、Speiser P W, Dupont B, Rubinstein P, et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency.[J]. American Journal of Human Genetics, 1985, 37(4):650-667.
8、Romaguera J, Moran C, Diaz-Montes T P, et al. Prevalence of 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia and insulin resistance among hirsute women from Puerto Rico[J]. Fertility & Sterility, 2000, 74(1):59.
9、Therrell B L, Adams J. Newborn screening in North America[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(4):447-465.
10、Baumgartnerparzer S M, Nowotny P, Heinze G, et al. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(2):775-8.
11、张惠杰, 杨军, 李小英. 非经典型21羟化酶缺陷症的研究进展[J]. 国际内分泌代谢杂志, 2007, 27(6):418-421.
12、廖相云, 张雅芬, 顾学范. 21-羟化酶缺乏症患者CYP21基因点突变研究[J]. 中华儿科杂志, 2003, 41(9):670-674.
13、中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组. 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(8):569-576.
(责任编辑：佳学基因)
