原发性肉碱缺乏症基因检测概述
原发性肉碱缺乏症基因检测是对英文疾病名称为primary carnitine deficiency的疾病进行的各种基因检测的总称。该病简写为 PCD,OMIM代码是212140，又称肉碱转运障碍或肉碱摄取障碍。基因解码表时，该病是由于细胞膜上高亲和力的肉碱转运体肉碱转运蛋白基因突变所致的一种脂肪酸β氧化代谢病，为常染色体隐性遗传病，表现为血浆肉碱水平明显降低及组织细胞内肉碱缺乏，引起心脏、骨骼肌、肝脏等多系统损害。
原发性肉碱缺乏症基因检测的临床表现验证
PCD可于任何年龄发病，多数患儿于1个月一7岁发病，平均年龄在2岁左右。临床表现不同患者有较大差异，主要有：①急性能量代谢障碍危象，表现为低酮性低血糖、高血氨及代谢性酸中毒等；②心肌病，表现为心室肥厚、心功能不全、心律失常及肌酸激酶升高等；③肌病，表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、运动耐力差、肌肉型肌酸激酶升高、肌纤维内脂质沉积等；④肝脏损害，表现为肝大、脂肪肝、肝功能异常等，一些肝损患儿急性起病，表现为抽搐、进行性意识障碍等，常被误诊为Reye综合征发作。此外，反复腹痛、呕吐、胃食管反流等消化道症状，反复感染、喘息等呼吸道表现，以及贫血等也有报道。
PCD被认为是一种潜在的致死性疾病，患儿可因急性能量代谢障碍危象或急性心衰而猝死。临床表现多样与发病年龄、器官受损和病情轻重有关。最常见的症状是婴幼儿期和儿童期的代谢失偿或心肌和骨骼肌受损。成年期症状较轻或无症状，多为耐力降低或易疲劳。妊娠期，由于能量消耗和血浆生理性的肉碱水平降低，孕妇可有疲劳和心律失常等不典型表现。
原发性肉碱缺乏症基因检测结果的普通实验室检查验证
1.新生儿筛查 许多国家已经将PCD列为新生儿筛查的常规项目。通过足跟采血，滴于专用滤纸片后晾千，寄送到筛查中心测定血游离肉碱及其他酰基肉碱，PCD患儿血游离肉碱及多种酰基肉碱水平降低。做到早期诊断，及时治疗。但游离肉碱能通过胎盘从母体转运给胎儿，若母亲体内肉碱充足，则新生儿生后的一段时间内仍保持较充足的肉碱储备，导致筛查时出现假阴性。另外，若母亲为原发性肉碱缺乏症或各种原因导致血液中肉碱不足，也会导致新生儿筛查时血游离肉碱水平低于正常，导致假阳性，故新生儿筛查阳性者，需要同时测母亲血游离肉碱水平，以便除外继发性肉碱缺乏。
2.常规实验室检查 患者出现低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代谢性酸中毒、转氨酶升高、游离脂肪酸可增高。
3.血酰基肉碱谱检测 血游离肉碱水平降低，正常参考值为10-60μmol/L，患者常低于5μmol/L,少部分患者在5-l0μmol/L比，伴多种酰基肉碱水平降低。
4.尿有机酸检测 二羧酸增高或正常。尿有机酸分析可用于鉴别有机酸血症等其他疾病继发的肉碱缺乏。
5.心电图 心电图可示各种心律失常,QT间期延长,T波增高等电生理改变。
6.心脏彩超 心腔扩张、心室壁或室间隔肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等心脏结构及功能异常。
7.肌肉活检 脂肪沉积肌细胞内含有大量脂滴的纤维，以Ⅰ型为主，Ⅱ型肌纤维可能出现萎缩。
8.基因突变检测 基因突变分析有助于诊断及产前诊断。
9.肉碱转运功能分析 患者白细胞和成纤维细胞对肉碱的摄取率通常低于正常对照组的10%，但也有少数≥10%的报道，因此有学者提示仅仔靠此检查可能漏诊某些肉碱转运能力略有保留的患者。
原发性肉碱缺乏症基因解码可以区分的疾病类型
1.诊断 患者表现出肌无力、肝脏肿大、抽搐、嗜睡、智力及运动发育落后等提示脂肪酸氧化代谢病的临床症状，实验室检查有低酮性低血糖、高血氨、代谢性酸中毒、脂质沉积性肌病、脂肪肝等，结合串联质谱检测显示血浆游离肉碱及各种酰基肉碱降低，可以作出诊断。由于继发性肉碱缺乏症临床更常见，故确诊PCD需要基因检测。
2.鉴别诊断 PCD需要与其他因素引起的继发性肉碱缺乏症相鉴别，常见原因包括其他脂肪酸氧化代谢病、有机酸血症、线粒体病、摄入不足（如喂养困难、素食者）、合成低下（如肝硬化）、丢失过多（如Fanconi综合征、血透）、吸收异常（如短肠综合征）、应用某些药物（如丙戊酸）、发育尚未成熟（如早产）等。临床上，继发性肉碱缺乏症较PCD多见，可通过病史、临床表现及左旋肉碱治疗后血游离肉碱水平变化相鉴别，若难以鉴别者需要进行基因检测。
另外，在新生儿筛查中，由于游离肉碱能通过胎盘从母体转运给胎儿，若母亲体内肉碱充足，则新生儿生后的一段时间内仍保持较充足的肉碱储备，导致筛查时出现假阴性。另一方面，若母亲是PCD患者或因其他原因导致自身肉碱缺乏，则胎儿在宫内的肉碱供应不足及母乳中肉碱缺乏，致使婴儿生后出现暂时的母源性肉碱缺乏而被误诊，这种情况在文献报道中并不少见。因此，在出生数天后再进行采血检测，并对筛查阳性的新生儿进行随访监测，可有效减少漏诊和误诊的发生。
原发性肉碱缺乏症基因检测确诊后的治疗
1．治疗原则 避免饥饿及长时间高强度运动。需终身应用肉碱替代治疗，维持血浆游离肉碱水平正常或接近正常。
2.急症处理 当出现急性能量代谢障碍危象时，立即静脉输注足量葡萄糖以维持血糖水平>5umo1/L,并调整左旋肉碱剂量为每天100-400mg/kg,静脉或口服给药。当出现急性心力衰竭时，静脉输注左旋肉碱的同时，联合洋地黄、利尿剂等药物对症治疗，并限制钠盐摄人，对有心律失常者，同时给予抗心律失常药物治疗。
3.长期治疗 临床上根据随访患者血浆游离肉碱和酰基肉碱水平、结合具体病情变化，进行个体化给予左旋肉碱治疗，推荐维持剂量为天100-300mg/(kg·d),分3-4次服用。需终身补充，有自行停药患者反复低血糖甚至猝死的报道。左旋肉碱副作用较少，大剂量可能引起腹泻、恶心等胃肠道不适，通常减少剂量待症状改善后再逐步增至治疗剂量；有时因肠道细菌降解肉碱生成三甲胺而造成口臭，可口服甲硝唑以避免。若伴有乙酰肉碱降低，可同时补充乙酰肉碱治疗，剂量每天50-100mg/ (kg· d)。
4.监测与评估 定期检测血游离肉碱及酰基肉碱水平，根据血游离肉碱及酰基肉碱水平变化调整左旋肉碱剂量。伴有心肌病患者定期进行超声心动图和心电图检查，当患者出现心肌损伤时，及时给予治疗。
原发性肉碱缺乏症基因检测前的预防
1.对有阳性家族史的夫妇进行基因检测，对其胎儿进行产前诊断，避免患儿的出生。
2.普及串联质谱的应用，开展该病的新生儿筛查，做到早诊断早治疗，预防患儿发病及猝死。
3.对遗传性代谢病疑似患者进行血游离肉碱和酰基肉碱检测，一旦确诊，立即治疗，防止不可逆病变的发生。
4.平时注意避免饥饿及长时间高强度运动，以免该病急性发作。并发其他疾病时，需加强监测，如出现呕吐、食欲缺乏、反应差等情况，应立即就诊。
5.定期随访血浆游离肉碱及酰基肉碱水平，并定期进行心、肝、骨骼肌功能检查及各方面发育评估，以更多了解病情进展，便于及时调整药物剂量，维持血浆肉碱水平及病情的稳定。
6.终身应用左旋肉碱替代治疗，患者切忌自行更改药物剂量或停药。
(责任编辑：佳学基因)
