【佳学基因检测】基因检测指导CD47阻断如何增强曲妥珠单抗的抗肿瘤疗效

根据乳腺癌的靶向药物精准治疗的历史，HER2特异性单克隆抗体曲妥珠单抗一直是治疗基因检测HER2+乳腺癌的主要药物。其治疗作用机制（MOA）是肿瘤精准用药850等基因检测项目的研究基础，曲妥珠单抗的抗肿瘤反应仍然是因人而异的的，转移性HER2+BC仍然无法治愈。因此，了解其肿瘤靶向药物的作用机制可以使合理的策略提高其效力。使用小鼠和人源化的曲妥珠单抗，乳腺癌的肿瘤精准用药基因解码发现其抗肿瘤活性依赖于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的Fcγ受体刺激和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），而不是细胞毒性（ADCC）。曲妥珠单抗也刺激TAM激活和扩增，但不需要适应性免疫、自然杀伤细胞和/或中性粒细胞。此外，抑制固有免疫ADCP检查点CD47，显著增强曲妥珠单抗介导的ADCP和TAM的扩增和激活，导致出现独特的吞噬性巨噬细胞群，改善抗肿瘤反应，延长生存期。此外，佳学基因肿瘤靶向药物基因检测有效性研究团队发现肿瘤相关的CD47表达与HER2+BC患者的生存率呈负相关，并且经曲妥珠单抗加CD47抑制治疗的人HER2+BC异种移植物经历了完全的肿瘤消退。总之，乳腺癌的精准用药基因解码的研究确定曲妥珠单抗介导的ADCP是一种重要的抗肿瘤MOA，临床上可能通过CD47阻断来增强治疗效果。

基因检测结果表明，大约20%的乳腺癌（BC）过度表达HER2，被认为是侵袭性癌症表型的致癌驱动因素，预后不良。靶向HER2的单克隆抗体（mAb）于20世纪80年代开发，以抑制HER2致癌信号，导致曲妥珠单抗在1998年用于转移性基因检测HER2过度表达乳腺癌的临床开发和监管批准，随后进行曲妥珠单克隆抗体在佐剂环境中使用的临床试验。在获得批准后，还产生了额外的HER2靶向单克隆抗体，以改善结果。然而，在基因检测HER2过度表达乳腺癌的患者中，与HER2单克隆抗体治疗相关的临床益处仍然是异质性的，并且基因检测HER2+乳腺癌的转移仍然无法治愈。因此，曲妥珠单抗抗抗肿瘤作用机制及其耐药性的机制研究仍然至关重要，这不仅有助于改善HER2+乳腺癌患者的预后，而且有助于深入了解单抗治疗其他类型癌症的机制。

虽然抑制HER2信号是早期机制研究的主要焦点，但随后的研究也集中在免疫在曲妥珠单抗抗抗肿瘤作用中的作用。特别是，研究表明，抗HER2抗体与固有免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞）上表达的Fcγ受体（FCGR）的相互作用可能参与其治疗活性。临床观察表明，在接受曲妥珠单抗治疗的基因检测HER2+乳腺癌患者中，某些宿主FCGR的单核苷酸多态性与改善临床结果相关，这支持了与携带FCGR的免疫细胞（8-10）的串扰的后果。具体而言，几项研究表明，这些受体在通过NK细胞或中性粒细胞介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）中对曲妥珠单抗疗效的重要性。然而，其他研究表明适应性免疫在调节曲妥珠单抗疗效中的重要性，表明T细胞可能是其抗肿瘤作用机理的关键。

虽然可能涉及到先天免疫或适应性免疫的多种作用机理，但尚未充分探索的机制是通过单克隆抗体结合FCGR刺激巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）。关于ADCP作用的研究结果不一致，最近的一项研究表明曲妥珠单抗诱导ADCP的能力（，而另一项研究则表明曲妥珠单抗介导的ADCP触发基因检测HER2+乳腺癌中的巨噬细胞免疫抑制。这些不同的结果可能部分归因于使用了广泛的肿瘤模型（许多不是由活跃的HER2信号驱动的），以及使用了不同同型的不同HER2特异性单克隆抗体克隆，这可以从各种FCGR中引发一系列不同的反应。因此，曲妥珠单抗活性的免疫学基础是佳学基因解码研究的另外一个方面，但可以通过开发和使用适当的HER2靶向单抗和模型系统进行有效研究。

总之，乳腺癌的精准用药指导的研究表明，曲妥珠单抗的主要治疗性作用机理是通过诱导TAM介导的ADCP，这可以通过特异性增强ADCP的策略来增强。这对曲妥珠单抗在基因检测HER2+癌症中的应用以及其他靶向治疗（如EGFR、CD20等）的利用具有潜在意义，在这些治疗中，增强和控制ADCP的努力在基因解码的用药指导中应得到优先考虑。