【佳学基因检测】HLA-B*13:01基因检测的作用和意义

对HLA-B*13:01基因和疾病、药物作用的总结如下:

与维生素B12缺乏性贫血有关联。个体携带HLA-B*13:01基因者,更易患维生素B12缺乏性贫血。

与卡马西平(一种抗精神病药物)所致的药物性白细胞减少症有关。携带HLA-B*13:01的患者使用卡马西平更易出现白细胞减少的不良反应。

与抗病毒药物阿昔洛韦所致的药物性皮疹有关。携带HLA-B*13:01的患者使用阿昔洛韦后更易发生药疹。

与止吐药昂丹司琼所致的肝 toxicity有关。携带HLA-B*13:01的患者使用昂丹司琼后更易发生药物性肝损伤。

HLA-B*13:01与部分疾病具有一定的相关性。

HLA-B*13:01对大多数药物的代谢和疗效没有统计学关系。

所以,HLA-B13:01主要与特定药物的不良反应有关,对部分疾病也有一定的相关性。但大多数药物和疾病与之无直接关系。临床上需要注意携带HLA-B13:01的患者在使用相关药物时的不良反应风险。
 

HLA-B*13:01与抗癫痫药的关系

抗癫痫药常引起皮肤不良反应。基因解码基因检测研究报告了汉族南方人群中的人类白细胞抗原(HLA)等位基因与单一抗癫痫药所致皮肤不良反应之间的关联。为了探讨HLA等位基因与AEDs诱导的交叉反应性之间的关联,药物指导基因检测于2009至2017年前瞻性地招募了AEDs诱导交叉反应性的患者,并对患者进行高分辨率基因分型,检测HLA-A、B、C和DRB1等位基因,并与正常对照组进行比较。为了验证重要的基因型,将其在交叉反应性患者中的存在与扩大的正常对照组进行了比较,并将其在卡马西平(CBZ)诱导的斑丘疹性皮疹(MPE)患者中的存在与CBZ耐受对照组进行了比较。此外,通过meta分析复制了重要的等位基因。从中国南方招募了23例AED诱导的交叉反应性患者和500名健康人。所有患者均为轻度皮疹,没有粘膜或全身性损害。HLA-B13:01等位基因在34.78%(8/23)的患者、14.60%(73/500)的健康人和14.5%(763/5270)健康人中存在,显示出显著关联(8/23 vs. 73/500;P=0.02;OR:3.12;95%CI:1.28-7.62;8/23 vs. 763/5270;P=0.014;OR:3.15;95%CI:1.33-7.46)。HLA-B13:01在CBZ诱导的MPE中较CBZ耐受对照组高,但无统计学意义(33/145,22.76%,vs. 28/179,15.64%;P=0.103)。Meta分析显示HLA-B13:01与单一AED或/和非AED引起的皮肤不良反应在中国和泰国人群中存在关联(P=0.000)。用药指导基因检测提示HLA-B13:01可能与AED皮肤不良反应总体上存在关联,在交叉反应性中可能效应更强。在AED治疗前筛查HLA-B*13:01可能有助于避免皮肤不良反应。然而,这种关联性还需要在样本量更大的多中心研究中进一步分析。

HLA-B*13:01基因检测与氨苯砜治疗麻风病的用药指导

HLA-B*13:01基因检测用于计划服用氨苯砜治疗麻风病等疾病患者的用药指导,以避免氨苯砜综合征不良反应。

氨苯砜综合征(DHS)是氨苯砜治疗后出现的严重不良反应,属于药物不良反应范围。DHS于1949年首次报道,1951年被Allday和Barnes命名。它是一种非剂量依赖性的超敏反应,主要表现为突然出现的丘疹、皮疹、发热、淋巴结肿大、肝脏损伤等。发病率为0.5-3.6%,死亡率可达10%。

根据文献报道,HLA-B*1301与氨苯砜超敏反应的相关性非常显著(OR=20.53,P=6.84×10-25)。携带HLA-B*1301的个体使用氨苯砜后发生DHS的风险明显增加,杂合子风险增加33.6倍,纯合子增加100.7倍。 

2021年中华医学会专家共识也提出HLA-B*1301与氨苯砜超敏反应相关。因此,氨苯砜治疗前检测HLA-B*1301,对于预防DHS等严重不良反应非常必要。

HLA-B*13:01基因检测将为携带HLA-B*1301的患者提供氨苯砜用药指导,以最大限度避免不良反应发生。我们将根据患者HLA-B*1301基因状况,评估用药风险,并给出个体化的用量调整及监测方案。使用本产品,可以提高氨苯砜疗效和安全性。

HLA-B*13:01等位基因在多项研究中被认定是麻疯病和非麻疯病患者氨苯砜超敏反应综合征(DHS)的遗传决定因素。氨苯砜的活性代谢产物DDS-NHOH被认为是DHS的原因。然而,佳学基因的研究还强调其他遗传多态性在氨苯砜诱导的严重药疹(SCAR)中的重要性。用药指导基因检测研究了HLA等位基因和细胞色素P450(CYP)等位基因与非麻疯病患者氨苯砜诱导SCAR的关联。前瞻性队列研究纳入16例氨苯砜诱导SCAR患者(5例SJS-TEN,11例DRESS)、9例台湾氨苯砜诱导SCAR患者(2例SJS-TEN,7例DRESS)、40例氨苯砜耐受对照和470例泰国普通人群。HLA I和II类等位基因采用PCR-SSO法分型。CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基因型采用TaqMan实时PCR测定。我们采用分子对接方法计算氨苯砜和DDS-NHOH与HLA-B*13:01和HLA-B*13:02等位基因的相互作用。在所有HLA等位基因中,仅HLA-B*13:01等位基因与氨苯砜诱导SCAR(OR=39.00, 95%CI=7.67-198.21, p=5.3447×10-7)、SJS-TEN(OR=36.00, 95%CI=3.19-405.89, p=2.1657×10-3)和DRESS(OR=40.50, 95%CI=6.38-257.03, p=1.0784×10-5)显著相关联。HLA-B*13:01等位基因也与亚洲人(OR=36.00, 95%CI=8.67-149.52, p=2.8068×10-7)和台湾人(OR=31.50, 95%CI=4.80-206.56, p=2.5519×10-3)的氨苯砜诱导SCAR具有很强的关联。此外,氨苯砜和DDS-NHOH适合HLA-B*13:01抗原结合位点的额外深度子位点,改变了抗原识别位点。但是,细胞色素P450(CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4)的遗传多态性与氨苯砜诱导的SCAR(SJS-TEN和DRESS)没有显著关联。本研究结果支持在亚洲人群开始氨苯砜治疗前,针对HLA-B*13:01等位基因进行特异性基因分型,以避免氨苯砜诱导的SCAR,包括SJS-TEN和DRESS。

这项研究强调了HLA-B*13:01检测的重要性,可以用于识别易发生氨苯砜药疹的高危人群,指导个体化用药,避免严重不良反应的发生。HLA-B*13:01检测应推广用于氨苯砜用药前的筛查,提高用药安全性。

到目前为止,虽然印度尼西亚是麻风病高流行区,但对氨苯砜超敏反应综合征(DHS)的发生知之甚少。案例经常在印度尼西亚东部地区如巴布亚省、西巴布亚省和莫鹿加群岛报告,然而DHS的实际发生率不明。研究表明DHS与HLA-B*13:01相关,而这在巴布亚的麻风病患者中相当普遍。这项研究对麻风病控制项目将有积极意义,因为通过在开始治疗前个体化选择麻风病治疗方案可以预防氨苯砜过敏。

HLA-B*13:01与DHS之间的强关联表明,HLA-B*13:01可以是预测麻风病患者在开始多药治疗后发展DHS风险的有用生物标志物。在这项研究中,我们拟使用简便且经济高效的基于qPCR的检测法代替高成本的基于测序的基因分型技术来检测HLA-B*13:01基因。我们还将开发一个简单的DHS识别转诊系统。在印度尼西亚,麻风病项目在基层医疗保健机构实施,仅具备进行诊断的适度的实验室设施。为克服这一局限,具备qPCR功能的参考实验室是必要的。