【佳学基因检测】系统性风湿性疾病中的自身免疫性肝病

自身免疫性疾病基因检测导读

系统性风湿病 (SRD) 是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，存在可能影响任何器官或系统的自身抗体。SRDs 的肝功能障碍可能与处方药、病毒性肝炎、其他肝脏合并症和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相关，在考虑肝脏受累之前需要排除继发性疾病。重叠疾病的模式主要取决于遗传决定因素，常见易感基因座广泛分布在这两种疾病中。在 AILD 中，重要的是在早期识别重叠的 SRD，因为这种共存可能会影响疾病进程和预后。AILD 中常见的同时发生的 SRD 是干燥综合征 (SS)、自身免疫性肝炎 (AIH) 中的类风湿性关节炎 (RA) 或系统性红斑狼疮 (SLE)，以及原发性胆汁性胆管炎中的 SS、RA 或系统性硬化症。由于不同的疾病并发症和治疗方法，必须区分 SLE 肝脏受累和 SLE-AIH 重叠疾病。治疗方案可以个性化，以控制 AILD-SRD 重叠疾病中肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。肝病学家和风湿病学家之间的合作可以在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在这篇综述中，我们全面概述了不同 SRD 中并存的 AILD 以及管理这些重叠疾病的治疗方法。由于不同的疾病并发症和治疗方法，必须区分 SLE 肝脏受累和 SLE-AIH 重叠疾病。治疗方案可以个性化，以控制 AILD-SRD 重叠疾病中肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。肝病学家和风湿病学家之间的合作可以在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在这篇综述中，我们全面概述了不同 SRD 中并存的 AILD 以及管理这些重叠疾病的治疗方法。由于不同的疾病并发症和治疗方法，必须区分 SLE 肝脏受累和 SLE-AIH 重叠疾病。治疗方案可以个性化，以控制 AILD-SRD 重叠疾病中肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。肝病学家和风湿病学家之间的合作可以在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在这篇综述中，我们全面概述了不同 SRD 中并存的 AILD 以及管理这些重叠疾病的治疗方法。肝病学家和风湿病学家之间的合作可以在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在这篇综述中，我们全面概述了不同 SRD 中并存的 AILD 以及管理这些重叠疾病的治疗方法。肝病学家和风湿病学家之间的合作可以在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在这篇综述中，我们全面概述了不同 SRD 中并存的 AILD 以及管理这些重叠疾病的治疗方法。

关键词： 自身免疫性肝病，系统性风湿病，重叠病，肝功能检查，药物性肝损伤，病毒性肝炎

核心提示：系统性风湿病 (SRD) 中的肝功能障碍可能与处方药、病毒性肝炎、其他肝脏合并症和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相关，在考虑肝脏受累之前需要排除继发性疾病。在 AILD 中，必须在早期识别重叠的 SRD，因为这种共存可能会影响疾病进程和预后。AILDs 中常见的 SRDs 是干燥综合征 (SS)、类风湿性关节炎 (RA) 或自身免疫性肝炎中的系统性红斑狼疮，以及原发性胆汁性胆管炎中的 SS、RA 或系统性硬化症。治疗方案可以个性化，以控制 AILD-SRD 重叠疾病中肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。

系统性风湿病介绍

系统性风湿病 (SRD) 是慢性、炎症性、自身免疫性疾病，存在可能影响任何器官或系统的自身抗体；它们包括系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、系统性硬化症（SSc）、类风湿性关节炎（RA）、特发性炎性肌病（IIM）、混合性结缔组织病（MCTD）、系统性血管炎（SV）等。 。虽然 SRDs 可以有肝脏受累，但大多数患者只有肝酶异常，而组织病理学没有显着变化。肝功能障碍可能是继发现象，与处方药、病毒性肝炎 (VH)、其他肝脏合并症和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相关。

SRDs 患者肝功能检查异常 (LFT) 的主要原因与药物有关，即. 药物性肝损伤（DILI）。鉴于在 SRDs 的管理中使用了多种药物，它在临床实践中经常遇到。SRDs 中 DILI 的高发是由于长期或高剂量的药物处方、易感因素的存在使患者容易出现肝毒性和/或使用草药或阿育吠陀化合物。在用非甾体抗炎药 (NSAIDs)、合成疾病改善抗风湿药 (SDMARDs)、皮质类固醇 (CS)、免疫抑制剂、生物制剂或口服药物治疗的 SRDs 中可以观察到肝酶升高，主要表现为胆汁淤积或肝细胞损伤模式小分子。大多数药物只会导致肝酶轻度升高，停药后会逆转。在极少数情况下，可能会发生严重不可逆的肝损伤并发展为慢性肝病或暴发性肝功能衰竭。尽管低剂量处方相对安全，但据报道，甲氨蝶呤（一种经常用于 SRD 相关关节炎的 SDMARD）会引起急性肝功能障碍，并伴有混杂因素，如同时使用非甾体抗炎药，长期使用时可能发生进行性肝纤维化和肝硬化。通常在长期使用不少于 2 年且累积总剂量为 1.5 g。值得注意的是，存在乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的风险，具体取决于 CS 使用的剂量和持续时间以及 SRD 中乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗体的状态。此外，急性或进展性肝功能障碍可能与共存 VH 相关，需要对 HBV 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染进行筛查测试，以提供早期抗病毒治疗，避免免疫抑制治疗后 VH 重新激活或恶化。桌子​​​表1总结了与 SRD 中使用的常用药物相关的肝脏异常。尽管免疫检查点抑制剂改变了肿瘤患者的治疗模式，但存在不良的脱靶自身免疫反应，导致肌肉骨骼表现和免疫性肝炎等不良反应，一种类似于 AIH 的泛小叶活动性肝炎。

表格1：与系统性风湿病常用药物相关的肝脏异常

¹ TNF 阻滞剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

²药物性肝损伤的可能性评分分类。答：确定；B：极有可能；C：可能，D：可能，E：不太可能；E'：怀疑。

NSAIDs：非甾体抗炎药；HBV：乙型肝炎病毒；DILI：药物性肝损伤；着装：伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹；LEE：肝酶升高；NAFLD：非酒精性脂肪肝；NRH：结节性再生性增生；SDMARDs：合成的改善疾病的抗风湿药物；SRDs：系统性风湿病；VBDS：消失的胆管综合征；VOD：静脉闭塞性疾病。

虽然肝脏是参与抵抗入侵病原体的免疫反应和维持对自身分子的耐受性的最大淋巴器官，但它也可能成为自身免疫性疾病的靶标。AILD 归因于社会经济、环境和遗传因素的复杂相互作用，所有这些因素都可能参与其发病机制。最常见的 AILD 是自身免疫性肝炎 (AIH)、原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 和原发性硬化性胆管炎 (PSC)，它们可能单独发生或同时发生。这些疾病的特征是肝淋巴细胞浸润、肝酶升高、自身抗体的产生和相关的 HLA 基因座。并存的肝外自身免疫性疾病，如 SRD，已在文献中得到很好的描述。AIH 通常通过一线治疗进入疾病缓解，包括单独使用 CS 或加用 AZA。如果在有反应的患者中早期接受熊去氧胆酸 (UDCA) 治疗，PBC 的预期寿命正常，但除肝移植 (LT)外，尚未发现有效的治疗方法可以改变 PSC 的自然病程。一些 AILD 患者最终可能会发展为需要 LT 的终末期肝病，并且复发活动和急性或慢性排斥反应的风险增加。目前，AILD 研究的重点是更好地了解发病过程，以确定新的治疗靶点，以降低发病率和提高生存率。桌子​​​表2展示了三种常见AILD 的人口统计学、临床、实验室、病理学、治疗和预后特征。

表 2：三种常见自身免疫性肝病的人口统计学、临床、实验室、病理学、治疗和预后概况

AIH：自身免疫性肝炎；ALP：碱性磷酸酶 ALT：丙氨酸氨基转移酶；AMA：抗线粒体自身抗体；ANA：抗核抗体；ANCA：核周抗中性粒细胞胞浆抗体；APS：抗磷脂综合征；ASMA：抗平滑肌抗体；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AZA：硫唑嘌呤；CR：病例报告；CS：皮质类固醇；EHAID：肝外自身免疫性疾病；HA：肝炎；Ig：免疫球蛋白；IIM：特发性炎症性肌病；IS：免疫抑制剂；GGT：γ-谷氨酰转移酶；LC：肝细胞质；LKM：肝肾微粒体；LFT：肝功能检查；LT：肝移植；MCTD：混合性结缔组织病；NA：不可用；PBC：原发性胆汁性胆管炎；PSC：原发性硬化性胆管炎；RA：类风湿性关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；科学硕士：系统性硬化症; Tx：治疗；UDCA：熊去氧胆酸。

在 AILDs 中，必须通过自身抗体筛查在早期识别同时发生的 SRD，因为这种共存可能会影响其自然病程和疾病预后。重叠疾病的模式主要取决于遗传决定因素，常见的易感基因座广泛分布在这两种疾病中。AILDs 和 SRDs 之间相似的流行病学联系进一步反映在它们共同的发病机制上，最好的例证是自身免疫性上皮炎的概念，即伴随的 PBC 和 SS。此外，AILD 和 SRD 具有共同的血清学特征，存在特定的自身抗体和高丙种球蛋白血症。尽管肝硬化和肝功能衰竭的并发症很少见，但可以在重叠疾病中发现进行性肝损伤。桌子​​​表3显示了在不同 SRD 中报告的并存 AILD 的患病率。

表3：报告的不同系统性风湿病合并自身免疫性肝病的患病率

AIH：自身免疫性肝炎；APS：抗磷脂综合征；CR：病例报告；IIM：特发性炎症性肌病；NA：不可用；操作系统：重叠综合征；PBC：原发性胆汁性胆管炎；PSC：原发性硬化性胆管炎；RA：类风湿性关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；SSc：系统性硬化症。

AILDs 和 SRDs 的治疗策略也有重叠，大多数情况下 CS 作为一线治疗，其次是免疫抑制剂的给药，以及靶向治疗的潜在应用。然而，治疗选择可以个性化，以控制肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。肝病学家和风湿病学家在临床实践中的合作可以导致在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在此，我们全面概述了不同 SRD 中并存的 AILD 以及管理这些重叠疾病的治疗方法。

SLE

SLE 是一种不太常见的 SRD，主要发生在育龄妇女中，具有影响任何器官或系统的异质临床表现，并呈现抗核抗体 (ANA) 和多种自身抗体。肝脏通常不是 SLE 的靶器官，肝脏受累不包括在分类或诊断标准中。LFT 异常在 SLE 中很常见，通常有细微的变化，多达 60% 的病例在病程中发生，而在不到 20% 的患者疾病发作期间肝酶升高。SLE 的肝功能障碍可分为由疾病本身引起的原发性形式或继发性形式，包括 DILI、VH、血管疾病、其他肝脏合并症和并存的 AILD 。在考虑 SLE 的肝脏受累之前，有必要排除其他继发性疾病。

狼疮性肝炎 (LH) 是由免疫复合物沉积引起的反应性肝损伤，与狼疮性肝炎不同，狼疮性肝炎是 1950 年代用来定义后来称为 AIH 的术语。这种表现通常与疾病活动同步，影响不到 10% 的患者。它的特点是无症状的转氨酶血症，存在抗核糖体 P 抗体（通常称为 ARPA）和非特异性组织病理学变化。尽管 CS 可能有助于改善受损的 LFT，但停止使用后仍有突然发作的风险。数字​​​图1显示来自 LH 患者的肝活检发现，显示非特异性组织病理学变化。

图1:系统性红斑狼疮肝脏受累（狼疮肝炎）患者的肝脏活检组织。显示了具有最小非特异性淋巴细胞浸润的入口区域。苏木精和伊红染色，放大 400 倍。

1950年代SLE肝功能障碍的主要原因是水杨酸盐中毒。后来，由于一种罕见的处方，肝活检的另一个常见发现是脂肪性肝炎，这是另一种肝脏合并症。如今，已知的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 发展的危险因素包括肥胖、缺乏运动和久坐不动的生活方式 ，这些也是 SLE 所共有的。此外，SLE 患者代谢综合征和胰岛素抵抗的发生率更高，尤其是使用 CS。在 SLE 患者的肝活检标本中发现 NAFLD 的频率增加。

SLE 中存在抗磷脂抗体 (aPL) 会增加血栓形成倾向的可能性，从而导致抗磷脂综合征 (APS) 伴血管血栓形成 。APS可影响肝循环，引起肝动脉血栓形成、门静脉血栓形成和布加综合征（BCS）以及罕见的肝梗塞和肝小静脉闭塞性疾病。值得注意的是，由肝静脉流出道阻塞引起的 BCS  可能是 SLE 相关 APS 患者的初始表现。特别是，据报道，aPL 与肝结节再生性增生（本文称为 NRH）、增生肝细胞的小结节转化以及后来发展为非肝硬化门静脉高压症的发病机制有关。虽然可以在 AILD 中检测到更高频率的 aPL，但在此类患者中它们的存在没有明确的临床或组织学相关性。

自身免疫性胃肠道疾病与 SLE 相关，具有共同的致病机制，导致这两种疾病的发展。尽管 AIH 和 PBC 是罕见的 AILD，但在肝酶异常的 SLE 患者中并存这两种疾病的情况并不少见，这表明它们之间存在重叠的因果关系。由于 SLE-PSC 重叠疾病很少发生（但已在病例报告中描述），它们是否是偶然关联仍有待确定。对与 SLE 共存的个体 AILD 的综述如下。

AIH 是一种罕见的 AILD，其特点是界面性肝炎是最特异性的组织学变化，并且在 II 型中存在包括抗肝肾微粒体-1 (LKM-1)/肝胞质溶胶-1 (LC-1) 在内的自身抗体，这是一种罕见的影响女性儿科患者的亚组，以及 I 型中的 ANA/抗平滑肌抗体 (ASMA) 。临床表现从无症状到不同严重程度的非特异性症状不等，包括疲劳、不适、恶心、厌食和腹痛。国际自身免疫性肝炎组织（俗称 IAHG）制定的标准通常用于诊断 AIH。由于 AIH 和 LH 之间的疾病并发症和治疗方案不同，因此必须区分两种疾病实体。_ AIH 可能导致终末期肝病，其免疫抑制治疗需要持续至少 2 年肝脏生化缓解后才能尝试停药。强烈建议进行肝活检以区分它们。LH 通常表现为小叶浸润或偶尔有轻度的门静脉周围浸润，而 AIH 的特点是门静脉单核浸润侵入附近小叶，诱发界面性肝炎并形成肝细胞花环，随后出现融合性溶解性坏死，最后形成肝硬化。

SLE-AIH 重叠病是通过满足美国风湿病学会（通常称为 ACR）对 SLE 分类的标准来定义的，这些患者也符合 IAIHG 诊断 AIH 的标准。SLE 中 AIH 的患病率从 1.6% 到 15% 不等，在一般队列中较低，在 LFT 异常的患者中较高。AIH 的免疫抑制治疗对 SLE 也有效，并已被证明成功应用于其重叠病例。大多数 SLE 和 AIH 并存的病例对 CS 或加用免疫抑制剂反应良好。观察到 SLE-AIH 重叠疾病的长期结果优于单独的 AIH 。尽管如此，仍有散发的急性肝功能衰竭或终末期肝病需要 LT。

PBC 是最常见的 AILD，主要影响女性。它的特点是涉及小胆管的破坏性淋巴细胞性胆管炎，并导致进行性胆管减少、肝胆汁淤积和胆道纤维化。临床表现从无症状到有黄疸和瘙痒的非特异性症状不等。根据美国肝病研究协会（俗称 AASLD）的指导，当满足三项中的两项，包括基于碱性磷酸酶（ALP）升高的生化胆汁淤积、存在抗线粒体药物自身抗体 (AMA)，以及非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据。PBC 的命名已经从肝硬化转变为胆管炎，反映出一线 UDCA 治疗后预后显着改善而没有发展成肝硬化。

SLE-PBC 重叠是通过满足两种疾病的诊断标准来定义的。SLE 通常影响年轻的育龄女性，而 PBC 更常见于中年女性。通过全基因组研究，据报道这两种疾病共享 IRF5-TNPO3 跨基因单倍型基因座。肝功能不全的 SLE 患者 PBC 的患病率在 2.2% 到 7.5% 之间，通常低于 AIH。在回顾 SLE 与 PBC 重叠时，69% 是由 PBC 首次诊断的，24% 有 SS 并存，2 例死亡是由于 PBC 相关的肝功能衰竭。对于同时患有 SLE 和 PBC 的患者，无论 SLE 治疗如何，UDCA 都是 PBC 的有效一线治疗。

PBC-AIH 重叠的诊断基于两种疾病的共存特征。PBC-AIH 重叠综合征的两个常用诊断标准是 IAIHG 和 Paris 标准。与单纯 AIH 或 PBC 患者相比，PBC 和 AIH 重叠患者的 LC、门静脉高压症和死亡率显着升高 。具有 AIH 特征的 PBC 应考虑进行免疫抑制治疗，而 PBC-AIH 重叠病可受益于 UDCA 和 CS 或加用 AZA 的联合治疗。SLE 与 PBC-AIH 重叠病之间存在罕见的关联。在包含 71 名重叠患者的大型病例系列中，31 名 (44%) 中发现了 EHAID，而只有 2 名 (3%) 患有并发 SLE 。

与西方国家相比，在亚太地区，AIH 被认为是一种罕见的病因，其中 VH 是慢性肝病患者的主要诊断。台湾早些年发现 AIH 的患病率非常低，这引起了人们对在 HBV 感染和相关肝硬化和肝细胞癌并发症高发地区认识不足的担忧 ，临床医生应该更熟悉这些地区VH 并且可能倾向于忽略 AIH。然而，最近的研究结果表明 AIH 的年发病率不断增加，表明该地区对 AIH 的认识有所提高。

自行诊断的3例SLE-AIH重叠病患者的临床、实验室、治疗及结局概况见表​​​4. 均符合 IAIHG 的 AIH 诊断标准，病例 2 也符合 AASLD 的 PBC 诊断标准。尽管进行了 CS 加 AZA 治疗，但病例 1 进展为晚期 LC，并接受了 LFT 稳定且 SLE 活性低的 LDLT。病例 2 最初诊断为 AIH 并伴有转氨酶血症，随后出现肝胆汁淤积和干燥症状，最后出现 SLE 全面表现。在诊断为 AIH、PBC、SLE 和 SS 并存的情况下，除 CS/AZA 和 UDCA 外，患者接受了抗 CD20 单克隆抗体的 B 细胞耗竭治疗，低剂量 CS 维持，导致 LFT 正常化和低 SLE 活动。数字​​​图2证明了病例 1 和 2 的肝活检标本中的组织病理学发现。

图 2:2 例系统性红斑狼疮-自身免疫性肝炎重叠病患者的肝活检组织。A和B：案例1（A）具有界面活性的淋巴浆细胞浸润和（B）具有界面活性的淋巴浆细胞浸润。浆细胞用蓝色箭头表示，花环结构用黑色箭头表示；C和D：案例2（C）淋巴浆细胞浸润与界面活动，和（D）玫瑰花结形成（箭头）。苏木精和伊红染色，放大 400 倍。

表 4:3例系统性红斑狼疮-自身免疫性肝炎重叠病1患者的临床、实验室、治疗和结果数据

¹ 2018 年 7 月至 2021 年 6 月入学。

²自身免疫性肝炎期间的峰值水平。

³人类肝炎病毒包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。

AID：自身免疫性疾病；AIH：自身免疫性肝炎；ALP：碱性磷酸酶 ALT：丙氨酸氨基转移酶；AMA：抗线粒体自身抗体；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；ARPA：抗核糖体-P抗体；ASMA：抗平滑肌抗体；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AZA：硫唑嘌呤；比尔：胆红素；CMV：巨细胞病毒；CS：皮质类固醇；Dx：诊断；EBV：爱泼斯坦-巴尔病毒；IAIHG：国际自身免疫性肝炎组织；HA：溶血性贫血；HHV：人类肝炎病毒；LC：肝硬化；LDLT：活体肝移植；LFT：肝功能检查；OP：操作；PBC：原发性胆汁性胆管炎；PH：门静脉高压症；RTX：利妥昔单抗；SLEDAI：SLE疾病活动指数；SS：干燥综合征；TP：血小板减少症；UDCA：熊去氧胆酸；VH：病毒性肝炎。

PSC 是一种罕见的胆汁淤积性 AILD，其特征是肝内和肝外胆管的持续性、进行性炎症、纤维化和狭窄，导致肝硬化 。大约一半的患者没有症状。诊断依据胆汁淤积伴 ALP 升高和胆管狭窄影像学检查，排除继发性原因。只有在怀疑与其他 AILD 或小管 PSC（胆管造影正常的变体）重叠时才需要进行肝活检。UDCA 是争论的主题，有相互矛盾的数据支持其在 PSC 中的使用，需要 LT 的终末期肝病可能会在受影响的患者中发展。

尽管 SLE 与 PSC 的关联被认为是极其不寻常的，但也有一些已发表的 SLE - PSC重叠病病例。此外，在瑞典 PSC 队列中观察到 1.7% 的 SLE 发生率。这种共存是否表明两种疾病可能具有共同的致病途径仍有待阐明。

党卫军

SS 是一种常见的 SRD，影响外分泌腺，具有典型的眼和口干症状、局灶性淋巴细胞性唾液腺炎的组织学证据以及抗 Ro 和 -La 抗体的存在。使用人工泪液和唾液制剂治疗 SS 相关的干眼和口干是对症的。LFT 异常可以在近一半的患者中发现，无论是持续性的还是间歇性的，通常是轻度的，具有胆汁淤积或肝细胞模式 。肝脏受累被认为是最常见的腺外特征，与 SS 累及其他器官的疾病活动相关。在一项 475 例的大规模调查中，在排除 DILI 和其他肝脏合并症后，肝功能障碍的主要原因是 50% 的患者为 VH，约 20% 的患者为 AILD。多项研究证实，SS 中 AILD 的患病率较高，主要是 PBC（3.4% 至 8.9%），其次是 AIH（0.4% 至 4.4%）。

PBC 中最常见的相关 SRD 是 SS，其患病率从 3.5% 到 38%。PBC 可以被认为是肝脏的 SS，而 SS 同样被认为是外分泌腺的 PBC 。除了频繁的临床共存和相似的流行病学特征外，SS 和 PBC 具有相似的致病机制和遗传易感背景。丙酮酸脱氢酶复合物 E2 亚基是一种 PBC 自身抗原，也存在于 SS 的唾液上皮细胞表面，而 HLA-DR2 和 -DR3 已被报道为这两种疾病的常见易感基因。

尽管在 SS 中 ASMA 的频率高于 AMA ，但并存 AIH 的患病率低于 PBC。由于 SS 在一般人群中的患病率远高于 SLE，AIH 患者中 SLE 和 SS 的发生率分别为 0.7% 至 2.8% 和 0.8% 至 7.2%，SLE 低于 SS。

有已发表的病例和病例系列描述了 SS-PSC 重叠疾病以及小规模 PSC 研究中较高的患病率，这表明存在因果关系而不是零星发生。值得注意的是，几乎所有报告的 SS 和 PSC 重叠的患者都患有慢性胰腺炎，表现出三联征。在伴有自身免疫性胰腺炎 (AIP) 的 SS-PSC 重叠疾病中，应考虑同时发生 IgG4 相关疾病 (IgG4-RD) 的可能性。

SSC

SSc 是一种罕见的 SRD，其特征是皮肤和内脏器官的血管病变和纤维化，在弥漫性和有限的皮肤亚群中分别存在抗拓扑异构酶 I 和抗着丝粒抗体 (ACA) 。它的死亡率高于其他 SRD。高达 90% 的患者的胃肠道受到影响，尸检已发现肝纤维化。由于在 SSc 中很少观察到肝脏受累，因此在考虑疾病本身之前，LFT 异常应首先排除其他可能性。在 SSc 患者及其家庭成员中同时发生多种自身免疫性疾病，如 AILD，表明这些疾病之间存在共同的病理生理机制。

在 SSc 中观察到 PBC 的患病率增加，从 0.8% 到 3.3%，在 PBC中SSc 的发生率为 2.3% 到 12.4% 。SSc-PBC 重叠病同时存在 ACA 和 AMA，并且往往发生在皮肤亚群有限的老年女性中。与单独的 PBC 相比，这种重叠障碍的疾病进展较慢；然而，由于 SSc 相关的非肝死亡增加，存活率相似。除了改善重叠患者的肝胆汁淤积外，已观察到使用 UDCA 可减少皮肤损伤。

据报道，AIH 队列  的 SSc 患病率为 0.8%，文献中可以找到患有 SSc-AIH 重叠病的患者。在对 11 例  的回顾中，所有病例都有 ACA 阳性和后来出现 AIH，其中 9 例皮肤亚型有限，3 例 AIH-PBC 重叠。尽管在较高剂量的 CS 使用下存在硬皮病肾危象的风险，但在接受这种治疗的重叠患者中，LFT 正常化或改善，而没有发生硬皮病肾危象 。

在 SSc 患者中观察到与大管或小管 PSC 重叠的情况，表明 SSc 结缔组织的广泛紊乱可导致 PSC 胆管上皮中异常胶原沉积。

类风湿关节炎

RA 是一种常见的 SRD，主要影响关节并导致软骨和骨损伤，具有关节外表现和类风湿因子（通常称为 RF）和抗环瓜氨酸肽（通常称为 CCP）自身抗体的存在 。在患有慢性炎症性关节病的患者中，尽管没有表现出明显的关节外表现，但已发现 RA 患者的肝脏受累。多达 50% 的 RA 患者发现肝酶升高。DILI 在 RA 中并不少见，特别是在 NSAID 和 SDMARD 的治疗下，包括来氟米特、甲氨蝶呤、青霉胺和柳氮磺胺吡啶，均具有潜在的肝毒性。患有慢性炎症和使用 CS 的危险因素的患者有患 NAFLD 的风险。在甲氨蝶呤广泛用于 RA 之前，尸检时的肝脏组织病理学发现最常见的是轻度门道炎症，很少出现晚期弥漫性纤维化 。据报道，两种罕见的关节外表现，类风湿性血管炎和 Felty 综合征，分别导致坏死性肝动脉炎伴肝破裂和 NRH 伴门脉高压。

与普通人群相比，RA 患者的 HBV 和 HCV 感染率没有差异。然而，RA 的免疫抑制治疗可能会显着恶化潜在的 VH，并进一步影响临床病程和疾病预后，因此需要在开始之前对其病毒标志物及其抗体进行调查。由于在 RA 中使用肿瘤坏死因子 (TNF) 阻断剂可导致无活性的 HBV 再激活，HBsAg 阳性个体应接受抗病毒预防性治疗。尽管 TNF 通路与 HCV 感染中肝脏炎症和纤维化进展的持续存在有关，需要进一步的研究来验证抗 TNF 治疗在 HCV 感染患者中的安全性。值得注意的是，据报道使用 TNF 拮抗剂与 RA 中 AIH 的发生有关。

RA 中最常见的并存 AILD 是 PBC，患病率为 3.8% 至 6.3% ，而 PBC 中 RA 的发生率据报道为 1.8% 至 13% [ 90-94 ]。大约 50% 的 PBC 患者 RF 呈阳性。由于 RA 通常在重叠疾病患者的 PBC 之前被诊断出来，因此在胆汁淤积性肝酶升高的 RA 中应筛查 AMA 。遗传研究表明，RA 具有与 PBC 相同的 HLA-DQB1、STAT4、IRF5、MMEL1 和 CTLA4 基因，易患 RA 中具有重叠遗传特征的 PBC。RA-PBC 重叠病患者可避免使用潜在的肝毒性药物 。

AIH 在 RA 中很少观察到，据报道肝功能障碍患者的患病率为 1.3%。此外，在 AIH 患者中，RA 的患病率为 1.6% 至 5.4%。AIH 可在 RA 进展期间被诊断为急性或慢性肝炎，但很少出现暴发性肝功能衰竭 。此外，在 AIH-PBC 重叠病患者中，RA 的发生率为 4.2%。

在 AIH 中发现高循环水平的 TNF，而 TNF 拮抗剂依那西普已被证明可以改善 RA 中的 AIH 组织学病变。然而，抗 TNF 治疗可以诱导自身抗体的产生，包括 ANA 和 ASMA，从而导致不同的自身免疫性疾病的发展。值得注意的是，抗 TNF 抑制剂相关 AIH（也称为 ATIAIH）是一种严重的异质性 DILI，已在对 389 例病例的大规模分析中得到充分证明。ATIAIH 以女性为主，从开始治疗到发生 AIH 之间的时间为 3-14 个月，并且在停药和使用 CS 后有所改善。英夫利昔单抗是最常使用的药物，RA 是最常报告的适应症。

在两个大规模 PSC 队列中，RA 的患病率分别为 1.2% 和 3.4% 。据报道，在患有 RA-PSC 重叠疾病的患者中，HLA-DR4 的存在会在 PSC 诊断后 14-48 个月异常进展为肝硬化，这表明临床标志物具有肝硬化发展的高风险。

银屑病关节炎 (PsA) 是一种不太常见的 SRD，伴有银屑病 (PsO) 和炎症性关节炎，与影响其治疗方案的关节外表现有关。与 RA 相似，PsA 和 PsO 中的肝酶异常可能由合并的 NAFLD 和使用的药物（包括 NSAIDs 和常规或生物/靶向 SDMARDs）引起。尽管 PsA 和 PsO中 AIH 的相关性增加，但这些患者可能正在接受抗 TNF 治疗，这两种疾病都是 ATIAIH 中常见的并发症。

IIM

IIM 包括多发性肌炎 (PM) 和皮肌炎 (DM)，这是一组罕见的 SRD，存在肌炎特异性/相关抗体，由于骨骼肌炎症和肌肉外受累而导致无力。由于转氨酶也是肌肉衍生酶，在 IIM 疾病活动期间水平升高，因此天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶的增加超过肌酸激酶或胆汁淤积酶的改变应考虑肝功能障碍的可能性 。在 DM 发病后的前 3 年至 5 年内，患癌症的风险增加，很少发生肝细胞癌。由于 DM 可能与作为副肿瘤综合征的恶性肿瘤相关，散发病例患有 HBV 相关的肝细胞癌，同时或后来诊断为 DM。

尽管 IIM 通常单独发生，但这些 SRD 可能与其他肌肉外自身免疫性疾病（包括 AILD）相关，在 PM 患者中比在 DM 患者中更常见。2.5% 的 IIM 患者可确定 AMA 阳性，并且有 PBC-PM 重叠病的家族聚集性兄弟病例。PBC 在 IIM 中的患病率为 0.7%，而 PM 在PBC中的发生率为 0.6% 至 3.1% 。有 PM 与 AIH、AIH-PBC 重叠病或 PSC 并存的散发病例。

MCTD

除了存在高滴度的抗 U1 小核核糖核蛋白（称为 snRNP）抗体外，MCTD 还具有明显的特征，包括雷诺现象和手部浮肿，以及 PM、SLE 和 SSc 的混合结果。这是一种罕见的具有强 HLA 连锁的 SRD，与种族匹配的健康对照和其他 SRD 明显不同。MCTD 发生肝功能障碍，通常由 DILI 和肺动脉高压相关的肝充血引起CTD 患者中很少观察到并存的 AILD。除了已发表的病例报告，在 MCTD 中发现了 1.6% 的 AIH 患病率，而在 PBC 中发现了 0.6% 的 MCTD 患病率]。在两个 PSC 病例系列中没有观察到与 MCTD 的关联。

SV

SV 是一种罕见的 SRD，以血管壁炎症为特征，根据受累血管的部位、类型和大小导致广泛的临床表现。尽管诊断依赖于组织病理学检查证实的临床表现，但血管造影检查和实验室检查（例如ANCA）可以分别支持大/中和小血管受累。由于肝血管受累，结节性多动脉炎（本文称为 PAN），一种与 HBV 感染相关的中血管 SV，可能有升高的肝酶。据报道，在 361 例大规模 PBC 系列中，SV 的发生率为 2.2%，而在 122 例 AIH 系列中，SV 的发生率为 1.6%。有散发性 AIH 与 PAN 并存的病例。

ANCA 检测可以支持 ANCA 相关性血管炎的诊断，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎（也称为 EGPA）、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎（也称为 MPA），尽管只有三分之一的 EGPA 病例血清呈阳性。值得注意的是，ANCA 具有超越 SV 的诊断相关性，证明其在缺乏常规自身抗体的疑似 I 型 AIH 中发生是合理的。AILD 通常会发展为非典型的核周 ANCA，而不是针对经典的髓过氧化物酶，在 PSC 患者中阳性频率最高。ANCA 检测对 AILD 患者没有临床价值和预后价值。这种非典型自身抗体，称为外周抗核中性粒细胞抗体，可与 β-微管蛋白同种型 5 发生反应，并与肠道细菌蛋白 FtsZ  具有结构同源性。然而，它并不是 AILD 特有的，它也存在于 VH 和酒精性肝病中。有趣的是，在 PSC 患者的胆汁中检测到 ANCA，并与胆管狭窄的严重程度相关。已报告 16 例 ANCA 相关性血管炎-AILD 重叠病，其中女性 12 例，PBC 11 例，MPA 8 例。

其他 SRDS

成人斯蒂尔病 (AOSD) 是一种罕见的 SRD，通常影响年轻人，伴有高热、多发性关节炎、短暂性皮疹和显着的高铁蛋白血症，以及不常见的威胁生命的巨噬细胞活化综合征 。在医疗实践中，高铁蛋白血症是仅在 10% 的病例（如遗传性血色素沉着病）中与铁超负荷相关的非特异性发现，而潜在原因归因于其余 90% 的患者（如 AOSD）的反应性增加。肝功能障碍在 AOSD 中很常见，主要是由于疾病本身，没有任何特定的组织学发现。很少观察到并存的 AILD，并且有散发的 AIH-AOSD 重叠病病例。

白塞病 (BD) 是一种 SRD，在全球范围内具有不同的患病率，其特征是影响小/大静脉和动脉血管的血管炎，并表现为口生殖器溃疡、眼部病变和全身受累。肝脏很少受累，最常见的肝脏并发症是 BCS 伴下腔静脉和肝静脉血栓形成。据报道，10% 的患者肝源性 ALP 水平升高，与疾病活动性相关。可在文献中找到伴随 AIH 或 PBC 的白塞病病例报告 。

IgG4-RD 是一种罕见的 SRD，其特征是受累组织中血清 IgG4 浓度升高和纤维炎症，伴有密集的淋巴浆细胞浸润，富含 IgG4 阳性浆细胞和席纹状纤维化。I 型 AIP 和 IgG4 相关硬化性胆管炎（通常称为 IgG4-SC）是 IgG4-RD 的两种常见形式，通常联合发生，由于肝脏受累而导致无痛性黄疸和胆汁淤积性 LFT 异常。尽管 CS 具有良好的治疗效果 ，但 AIP 和 IgG4-SC 与胰腺外器官衰竭和恶性肿瘤引起的显着发病率和死亡率相关。据报道，AIP 与 PBC 和 PSC。_ 在 AIH 肝脏中可以观察到浸润的 IgG4 阳性浆细胞，表明 IgG4 参与了其发病机制。尽管如此，IgG4-AIH 的疾病概念仍有待确立。

结节病是一种罕见的 SRD，其特征是在多个器官中形成非干酪性肉芽肿，主要是肺、淋巴系统、皮肤和眼睛，或这些部位的不同组合 。在四分之一的慢性结节病患者中观察到 LFT 异常；其中，15% 怀疑有肝脏受累并伴有胆汁淤积型损伤​​。虽然肝结节病主要无症状，但可进展为 LC，但此类病例很少见。据报道，AILD 与结节病并存，AIH 的患病率为 0.6%，PSC 的患病率为 0.8%。一些病例报告描述了结节病与 PBC 的关联。在来自希腊的 PBC 队列中发现 2.7% 的结节病患病率，而对来自英国的 1510 名患者进行的流行病学研究未能显示这两种疾病之间存在关联。

复发性多软骨炎是一种罕见的 SRD，其特点是全身软骨炎症，特别是涉及耳朵、鼻子和关节以及呼吸道的透明软骨。在此类患者中很少观察到肝脏受累并伴有胆汁淤积性肝功能障碍。据报道，复发性多软骨炎与 AILD 的相关性与 PBC 或 PSC 重叠疾病有关。

系统性风湿性疾病结论

SRD 是慢性、炎症性、自身免疫性疾病，存在可能影响任何器官或系统的自身抗体。SRD 中的肝功能障碍可能与处方药、VH、其他肝脏合并症和并存的 AILD 相关，在考虑肝脏受累之前需要排除继发性疾病。重叠疾病的模式主要取决于遗传决定因素，常见易感基因座广泛分布在这两种疾病中。在 AILD 中，重要的是在早期识别重叠的 SRD，因为这种共存可能会影响疾病进程和预后。AILD 中常见的 SRD 是 AIH 中的 SS、RA 或 SLE，以及 PBC 中的 SS、RA 或 SSc。由于不同的疾病并发症和治疗方法，必须区分 SLE 肝脏受累和 SLE-AIH 重叠病。治疗方案可以个性化，以控制 AILD-SRD 重叠疾病中肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。肝病学家和风湿病学家在临床实践中的合作可以在管理这种复杂情况方面取得重大进展。