【佳学基因检测】北京小细胞肺癌基因检测状况

根据《人的基因序列变化与疾病表征》，小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，其特点是增殖速度极快、易于早期转移，且预后较差。SCLC与烟草致癌物的接触关系密切。大多数患者在诊断时已处于转移性疾病阶段，只有约三分之一的患者处于早期阶段，能够通过潜在的治愈性综合治疗得到治疗。借助于基因解码所进行的基因组分析表明，SCLC具有广泛的染色体重排和高突变负荷，通常伴随着肿瘤抑制基因TP53和RB1的功能失活。通过对人类SCLC和小鼠模型的研究，发现主要转录因子的表达水平可用来定义不同的疾病亚型，并揭示了肿瘤的显著异质性。这种异质性与肿瘤的发展、转移及治疗耐药性密切相关。尽管小细胞肺癌的临床治疗进展缓慢，但随着对疾病生物学的深入理解，研究者发现了一些新的治疗靶点，靶向治疗可能为部分患者带来新的希望。近年来，免疫检查点抑制剂被引入小细胞肺癌的治疗中，部分患者获得了长期的治疗益处。因此，亟需制定策略，将靶向治疗应用于最可能产生反应的患者，并进一步扩展有效抗肿瘤免疫的持久效果，这一领域的探索正在积极进行。

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，主要发生在当前或曾吸烟的患者中，预后极差。SCLC约占所有肺癌病例的15%。患者常表现为呼吸道症状，包括咳嗽、呼吸困难或咯血，影像学检查通常显示位于肺中央的肿块，并伴有胸部淋巴结肿大；三分之二的患者在初诊时已处于转移性疾病阶段。最常见的转移部位包括对侧肺、脑、肝脏、肾上腺和骨骼。由于小细胞肺癌的高度转移性，循环肿瘤细胞（CTC）的浓度在SCLC患者中是所有实体瘤中最高的。尽管研究揭示了通过转录因子表达谱区分SCLC的不同生物学亚型，但目前临床治疗方案尚未能根据这些亚型进行个体化调整。对于早期疾病的少数患者，治疗方案可包括手术和辅助铂类化疗，但更多患者通常会接受联合放疗和铂类化疗。对于转移性疾病，患者则接受全身化疗，可联合免疫治疗。SCLC通常对细胞毒性化疗反应强烈，约25%的早期患者能够通过同步放化疗（CRT）实现长期控制，反应率常超过60%，即使是转移性疾病患者，反应率也较高。然而，绝大多数患者的反应是暂时的，早期患者的平均生存期不到2年，转移性疾病患者的平均生存期约为1年。本文将从临床和生物学角度概述目前对SCLC的认识，并探讨小鼠模型和人类肿瘤的研究如何为治疗研究提供新方向。
 

流行病学

发病率和患病率

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，2018年全球新诊断肺癌病例约为210万，死亡人数约为180万。每年全球约有25万新发小细胞肺癌（SCLC）病例，且至少20万人因此死亡。肺癌（包括所有组织学亚型）在高收入国家和地区更为常见，这与当地较高的烟草消费水平密切相关。然而，关于不同国家、地区或大洲的小细胞肺癌的具体发病率仍不清楚。与其他类型肺癌相似，小细胞肺癌在男性中的发病率最高，但过去50年来，女性的病例比例逐渐增加，这反映了女性烟草消费的上升趋势。过去30年，美国的小细胞肺癌发病率呈下降趋势，伴随着吸烟率的减少。在美国，70岁以上的SCLC患者比例从1975年的23%增加到2010年的44%。尽管非裔美国男性和女性的吸烟率较高，但非裔美国人群体中SCLC的发病率却低于白人。

风险因素

小细胞肺癌是与吸烟关系最为密切的癌症之一，其发病率与吸烟率通常呈线性相关，且两者之间存在约30年的滞后期。美国男性小细胞肺癌的发病率在1986年达到了峰值，女性则在1991年达到峰值，之后逐年下降。约2%的小细胞肺癌病例出现在从不吸烟者中（定义为一生吸烟量少于100支）。研究发现，虽然空气污染和氡暴露可能与从不吸烟者发生小细胞肺癌之间存在一定的联系，但目前证据尚不充分。此外，遗传因素在小细胞肺癌的易感性中扮演着次要角色，基因变异可能通过增加尼古丁成瘾的风险，间接影响小细胞肺癌的发生。除了极少数从不吸烟者发生的小细胞肺癌新病例外，一些从不吸烟者的SCLC病例是由EGFR或ALK基因驱动的肺腺癌转化为小细胞肺癌所致。
 

慢性阻塞性肺病与小细胞肺癌的关系

慢性阻塞性肺病（COPD）是吸烟者中常见的合并症，且被认为是小细胞肺癌（SCLC）的独立危险因素。荷兰的一项注册研究显示，从1995年到2012年，患有合并症的小细胞肺癌患者的比例有所增加。随着年龄的增长，患有一种或多种合并症的可能性也相应增加，而且女性在患合并症方面的风险增加幅度大于男性。对于局限期患者，合并症的存在可能会略微增加死亡风险，但与治疗本身无关。法国的一项研究则表明，在调整了年龄、性别、分期和诊断方式后，合并症与小细胞肺癌患者较低的8年生存率密切相关。Charlson合并症指数（用于预测有一系列合并症患者的1年死亡率）显示，合并症程度与生存率密切相关：1级、2级和≥3级的风险比分别为1.6（95% CI 1.1–2.3）、1.7（95% CI 1.1–2.7）和2.7（95% CI 1.7–4.4）。

小细胞肺癌的死亡率与生存率

与其他常见的实体肿瘤相比，小细胞肺癌的死亡率极高。根据美国监测、流行病学和最终结果（SEER）登记数据，尽管小细胞肺癌的5年生存率略有改善，但从1983年到2012年期间，患者的中位生存期仅为7个月。近年来的临床试验数据表明治疗效果有所改善，但这些研究的参与者常常受到体能状态（患者日常活动能力）以及合并症患者参与标准的限制。尽管当前的CT筛查已能够显著降低肺癌的总体死亡率，但似乎未能改善小细胞肺癌患者的生存结果。

机制与病理生理学

小细胞肺癌的肿瘤突变谱具有明显的吸烟特征，这直接表明烟草致癌物是导致SCLC发生的关键因素。在绝大多数小细胞肺癌病例中，肿瘤抑制基因p53和RB（分别由TP53和RB1基因编码）几乎总是同时失活。这种双重失活的特征与其他类型的实体肿瘤（尤其是非小细胞肺癌）不同，在后者中，致癌突变的激活常常是肿瘤发生的关键驱动因素。小细胞肺癌的发生还与肺基质及免疫微环境的变化密切相关。然而，肿瘤的内在和外在因素如何共同作用影响小细胞肺癌的起始细胞类型，以及这些肿瘤如何生长、转移并对治疗作出反应，仍是尚未完全解明的领域。
 

小细胞肺癌 (SCLC) 的关键遗传病变

在小细胞肺癌（SCLC）的研究中，多个关键遗传变异已经被确认，揭示了该疾病的遗传基础和潜在的治疗靶点。

1. p53 和 RB1 基因失活
   多年来，p53和RB1基因的缺失或失活被认为是SCLC中最常见的遗传病变之一。p53基因编码的蛋白质是重要的肿瘤抑制因子，而RB1基因则与细胞周期的调控密切相关。在几乎所有SCLC病例中，这两个基因几乎总是同时失活，这在肿瘤的发生和发展中扮演了关键角色。

2. MYC家族基因的扩增
   另一个常见的遗传特征是MYC家族基因的扩增，包括MYC、MYCL和MYCN。这些基因的扩增与SCLC的不同亚型和患者的肿瘤进展相关。MYC基因的扩增被认为促进肿瘤的生长和转移，因此它们是潜在的治疗靶点。

3. 其他复发性基因改变
   研究发现，除了p53和RB1的失活外，SCLC中还经常出现其他基因的改变。例如，RB家族成员p107和p130（分别由RBL1和RBL2基因编码）的功能丧失，以及肿瘤抑制基因PTEN、NOTCH受体和染色质调节因子CREBBP的突变，这些都在SCLC的发生中发挥作用。

4. FGFR1和GNAS基因的扩增
   除了MYC家族基因外，FGFR1（成纤维细胞生长因子受体1）和GNAS（编码G蛋白G_s的α亚基）也发生了扩增，这可能与肿瘤的生长和转移有关。

5. KMT2D基因突变
   组蛋白甲基转移酶KMT2D（也称为MLL）基因在约8%的SCLC肿瘤中发生突变失活。该基因的丧失可能影响染色质的调控和基因表达，从而促进肿瘤的形成。

6. WNT信号通路的作用
   在SCLC的耐药性研究中，WNT信号通路可能在化疗耐药性的发生中发挥一定的作用。虽然这方面的研究仍在进行中，但它提供了化疗耐药性的潜在机制。

小细胞肺癌的基因作用小结

这些遗传变异为理解SCLC的生物学提供了重要的线索，也为未来的治疗策略提供了潜在靶点。尽管这些突变和基因扩增在早期肿瘤模型中得到了验证，但目前对晚期肿瘤的遗传分析尚未发现其他新的驱动因素。因此，未来的研究仍需深入探索晚期SCLC的遗传特征，以开发更有效的治疗方法。

预防和诊断选择佳学基因检测

基因检测在小细胞肺癌（SCLC）的预防和诊断中起着重要作用，能够提供个体化的医疗信息，帮助早期发现和筛查疾病。随着对SCLC分子机制和遗传特征的深入了解，基因检测已成为精确医学的重要工具之一。首先，在预防层面，基因检测可以帮助识别那些具有遗传易感性或存在关键基因突变的高风险人群。例如，p53和RB1基因的失活与SCLC的发生密切相关，且这些基因的突变往往在疾病发生前就已存在，因此基因检测能够帮助发现潜在的遗传风险，并为高风险人群提供定期监测和早期筛查的依据。此外，研究发现MYC家族基因、FGFR1和GNAS等基因的扩增与SCLC的发展相关，因此通过基因检测对这些基因的变化进行监测，可以提前识别癌症的发生，从而采取早期干预措施。

在诊断层面，基因检测有助于提高SCLC的早期诊断率，尤其是对症状不明显或处于早期阶段的患者。传统的诊断方法依赖于影像学检查和组织活检，但这些方法在某些情况下可能无法提供足够的细节信息，尤其是在肿瘤细胞异质性较高的情况下。基因检测通过对肿瘤样本的DNA、RNA进行深入分析，可以发现微小的遗传突变、拷贝数变异及基因表达变化，从而为确诊提供更多证据。例如，MYC基因的扩增、KMT2D突变等特征常出现在SCLC中，这些基因的检测能够帮助医生确认肿瘤的类型，区分与非小细胞肺癌（NSCLC）等其他肺癌类型的差异。此外，基因检测还可为患者提供针对特定分子标志物的靶向治疗选择，从而改善治疗效果和生存预期。

综上所述，基因检测不仅为SCLC的早期预防提供了新的视角，还为诊断提供了更精确的信息，使得治疗更加个性化。随着基因组学和技术的进步，未来基因检测将在SCLC的管理中发挥越来越重要的作用。