【佳学基因检测】什么时候、哪些人需要做TBX6基因检测？

单基因病基因检测导读：

TBX6基因属于一个在系统发育上高度保守的基因家族的成员，它们共享一个称为 T-box 的 DNA 结合结构域。T-box 基因编码转录因子，参与调节发育过程。TBX6编码转录因子盒子6，是胚胎发育中重要的脊旁中胚层分割和体节发生过程的转录因子。TBX6半合子不足被认为是16p11.2缺失综合征相关的骨骼和肾脏表型的驱动因素。TBX6的杂合和双等位基因突变与椎体和肋骨畸形（TBX6相关先天性脊柱侧弯）和脊肋骨发育不良综合征相关，而杂合TBX6变异与泌尿生殖道畸形的风险增加相关。携带杂合或双等位基因TBX6变异的个体中同时出现骨骼和肾脏表型的情况很少见。

为什么要做TBX基因检测？

基因突变会引起脊柱、肾脏及泌尿系统的疾病呢？通过模型动物再现基因突变与疾病发生的关系时，发现Tbx6对Mesp2(605195)表达是必不可少的。Tbx6直接结合Mesp2基因上游区域并介导Notch (见190198)信号及随后在前体节中Mesp2的转录。基因解码通过基因结构与功能关系的研究证明TBX6依赖性地调控SOX2(184429)决定了轴向干细胞的命运。在野生型小鼠胚胎中，神经原基基因Sox2的增强子N1在尾侧外胚层激活，留在表层的细胞维持N1活性并在神经板中激活Sox2表达。相反，注定成为中胚层的细胞激活Tbx6并在迁移到躯干侧板内前关闭增强子N1。然而，在Tbx6突变的胚胎中，增强子N1活性在躯干侧板内仍然存在，引起异位的Sox2激活并将躯干侧板转化为神经管。在Tbx6突变胚胎中引入增强子N1特异性的缺失突变可以防止神经元管的这种异位激活和后续发展，表明Tbx6通过增强子N1调节Sox2。在躯干侧板内，Tbx6依赖性地抑制Wnt3a (606359)，这与该调节过程有关。在野生型胚胎中，躯干侧板特异性的Sox2转基因过表达导致异位的神经管发育。因此，致病基因鉴定基因解码得出结论，Tbx6通过失活增强子N1来抑制神经发育，这是由轴向干细胞指定躯干侧板的一个必要步骤。

佳学基因收录的TBX6基因突变引起疾病发生的案例

致病基因鉴定基因解码在一个跨越3代、有3个患者的家族中发现按照常染色体显性模式遗传的脊柱肋骨发育不良(SCDO5；122600)。疾病在家族中的遗传模式存在共分离现现。TBX6基因上的突变破坏了天然终止密码子，导致突变结构的突变并使突变蛋白只具有正常蛋白质约一半的转录激活活性。采用结构与功能关联的方法是基因解码的特色性技术。

疾病发生的内在原因分析在161例散发性先天性脊柱侧弯患者(11%)中，共鉴定了17例杂合性TBX6无意义突变，而在166例对照组中没有观察到TBX6的任何无意义突变(p小于3.8 x 10(-6))。这些无意义突变等位基因包括拷贝数变异(12例影响TBX6的16p11.2缺失)和单核苷酸变异，包括1个无义突变(602427.0002)和4个移码突变(见，例如，602427.0004-602427.0005)。然而，由于16p11.2缺失影响TBX6的低穿透率，不支持其为显性遗传。进一步的研究发现，共同的TBX6单倍型(T-C-A；602427.0003)是17名TBX6空缺突变患者的第二个风险等位基因(p小于1.1 x 10(-6))。涉及到TBX6的额外患有先天性脊柱侧弯的人的复制研究证实了这种复合遗传模式。体外功能性试验表明，该单倍型作为低表达等位基因起作用。致病基因鉴定基因解码还研究了76例患有先天性脊柱侧弯的个体，其中6例(8%)具有TBX6复合遗传(p小于8.4 x 10(-4))。最后，在42名16p11.2缺失患者中，6名患有先天性脊柱侧弯的患者中，有5名患者(83%)的表型可由TBX6复合遗传解释(p = 0.004)。在这些基因解码研究中，所有患者都是汉族。

在102名日本先天性脊柱侧弯患者中，采用基因解码分析方法鉴定出5种16p11.2缺失（完全缺失TBX6）、1种剪接位点变异和3种TBX6错义突变；所有患者都在转录本位点携带了风险单体型（602427.0003）。4名脊柱肋骨畸形患者中的1名携带了TBX6的双等位基因错义突变（c.356G-A，R119H；c.449G-A，R150H），但该患者的两个等位基因上均没有风险单体型。基因解码分析到：TBX6的双等位基因失活突变会导致包括CS和SCOD在内的一系列表型，具体取决于TBX6功能丧失的严重程度。针对错义突变进行的体外功能分析显示，大多数错义突变会导致TBX6蛋白的异常定位。

通过回顾性分析，基因信息破解研究发现，携带包含TBX6的6p11.2 BP4-BP5区域重复染色体的人类患先天性椎体畸形（CVMs）的风险增加。类似地，在小鼠模型中，Tbx6表达的增加与颈椎CVMs的发病率增加有关。