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【佳学基因检测】脊髓型颈椎病的基因检测及蛋白质组学检测指标

【佳学基因检测】脊髓型颈椎病的基因检测及蛋白质组学检测指标 脊髓型颈椎病基因解码基因检测导读 建立蛋白质组学生物标志物对于准确描述疾病病理生理学、识别遗传风险因素和预测临床结果至关重要。然而,颈椎病等疾病的分子意义尚未得到积极解码,这导致了该病的病理学分子机制的欠缺。也就是说,脊椎脊髓病是一种退行性脊柱疾病,会导致脊髓受压和神经功能缺

佳学基因检测】脊髓型颈椎病的基因检测及蛋白质组学检测指标

 

脊髓型颈椎病基因解码基因检测导读

建立蛋白质组学生物标志物对于准确描述疾病病理生理学、识别遗传风险因素和预测临床结果至关重要。然而,颈椎病等疾病的分子意义尚未得到积极解码,这导致了该病的病理学分子机制的欠缺。也就是说,脊椎脊髓病是一种退行性脊柱疾病,会导致脊髓受压和神经功能缺损。脑脊液 (CSF)检测 可以揭示与中枢神经系统疾病相关的生物标志物而闻名。因此,在脊髓型颈椎病的基因检测及蛋白质组学检测指标中,脊髓型颈椎病的基因解码基因检测应用鉴定课题组将通过对脑脊液的分子分析来制定脊椎脊髓病的蛋白质组学特征。发现在脑脊液中上调的蛋白质包括维生素 D 结合蛋白 (VDBP)、凝溶胶蛋白、肌酸激酶 B 型 (CK-BB) 和血管紧张素原。同时,下调的蛋白质包括色素上皮衍生因子(PEDF)、前列腺素-H2 D-异构酶(PGH2)、载脂蛋白E(APOE)和凝聚素。佳学基因解码讨论了这些蛋白质的细胞功能,以及它们在脊柱脊髓病发生方面的相关性。然而,进一步的研究是必要的,因为缺乏人类研究是一个主要的限制因素。然而,基于脊髓灰质炎蛋白质组学特征的持续进展,可以评估新靶点作为未来治疗干预的候选对象。

脊髓型颈椎病基因解码基因检测关键词 

维生素 d 结合蛋白,凝溶胶蛋白,肌酸激酶 b 型,血管紧张素原,色素上皮衍生因子,前列腺素-h2 d-异构酶,载脂蛋白 e,凝聚素,脊柱脊髓病,蛋白质组学

脊髓型颈椎病基因解码基因检测

脊髓型颈椎病 (CSM) 在骨骼系统及神经系统的疾病表征中用来指一种以椎管狭窄和进行性脊髓压迫为特征的神经退行性疾病,导致临床脊髓病伴或不伴相关神经根病。CSM 可以以两种形式发生:椎间盘相关脊髓型颈椎病和骨相关脊髓型颈椎病(OA-CSM)。临床症状可表现为急性或缓慢进展,伴有不同程度的颈部疼痛、共济失调,在某些情况下,可出现四肢麻痹或瘫痪。鉴于目前这种脊髓疾病的分子机制的知识有限,识别新的生物标志物可能成为一种更容易获得的诊断方式。

蛋白质组学被定义为对蛋白质及其多种特性(包括表达、活性、修饰和交互特性)进行系统和大规模分析,是使基因组功能化的门户。对于进一步了解疾病,确定疾病表型背后的蛋白质活性和特定分子机制至关重要。与转录组学和基因组学不同,蛋白质组学具有优越性,因为它能够识别翻译后修饰,可用于识别疾病发病机制中的致病因素和生物标志物等。通常从需要研究的靶器官的生物样品中提取蛋白质,例如细胞、组织和体液,并通过复杂的软件进行肽分离和处理,从而鉴定出蛋白质。随着质谱和色谱技术的使用,利用脑脊液 (CSF) 进一步研究神经系统疾病(例如脊髓病)的发病机制的蛋白质组学方法正在迅速发展。此外,脑脊液蛋白含量的变化可以反映组织损伤,这可用于预测神经炎性疾病的进展。

比较蛋白质组学研究是一种新兴工具,有助于明确蛋白质组中蛋白质的组成,在某些病理过程不存在和存在时作为参考。此外,与啮齿动物模型相比,大型动物模型(如犬科动物)在生理上更擅长产生足够数量的多个样本。随着对犬类模型的比较蛋白质组学兽医研究的使用,最近的前瞻性研究成功地确定了从受脊髓型颈椎病影响的狗获得的脑脊液样本中的潜在蛋白质表达。在比较对照犬和受脊髓型颈椎病影响的犬的脑脊液样本时,此类研究已确定蛋白质表达减少和增加。尽管目前有限,并且考虑到犬和人类 DNA 具有可比性,但通过犬脊髓型颈椎病研究确定特定蛋白质表达的研究可以进一步弥合理解与人类脊髓型颈椎病表达相关的病理机制之间的差距。其他脊髓疾病可能会混淆脊髓型颈椎病的临床诊断。因此,为了促进适当的诊断和管理,必须识别脊髓型颈椎病特异性生物标志物。

如果调节得当,与脊髓型颈椎病相关的蛋白质对于驱动细胞稳态、骨矿化和神经保护的正常病理生理机制是不可或缺的。此外,这些蛋白质中的每一种都与驱动关键细胞功能的关键分子途径有关,例如 DNA 修复、细胞凋亡、维生素转运或能量产生。因此,脊髓型颈椎病基因解码基因检测列举里哦啊与脊髓型颈椎病相关的蛋白质的典型分子谱。 

脊髓型颈椎病基因解码基因检测研究数据的评估与审核

与脊髓灰质炎相关的脑脊液蛋白表达

最近的研究已经从取自脊髓型颈椎病影响的狗的脑脊液样本中鉴定出具有差异表达的蛋白质。在比较对照组和受脊髓型颈椎病影响组中的脑脊液样本时,Martin-Vaquero 等人确定了八种蛋白质的表达增加,包括血管紧张素原、维生素 D 结合蛋白和凝溶胶蛋白,以及四种蛋白质的表达减少,包括载脂蛋白 E 和前列腺素-H2 D-异构酶。表中总结了上述蛋白质的列表​​​(表格1)。这项研究的结果可以进一步表明这种情况与人类对应物的相关性,并提高与蛋白质组学和生物标志物效用的相关性。随后,在 2019 年,Vansteenkiste 等人发表了一项的研究,描述了犬模型脑脊液中存在的 microRNA (miRNA) 的表达水平及其在 OA-CSM 发病机制中的潜在作用。尽管结果有限,但作者能够介绍临床正常狗与 OA-CSM 受影响组相比脑脊液中 miRNA 谱的特征。

表格1:与临床上正常的狗相比,受脊髓型颈椎病影响的狗的脑脊液蛋白质组

SPARC:分泌的蛋白质呈酸性,富含半胱氨酸;HS:贺尔曼-施密德;CSF:脑脊液;CSM:脊髓型颈椎病

增加表达 表达减少
维生素D结合蛋白 色素上皮衍生因子
凝溶胶蛋白 前列腺素-H2 D-异构酶
肌酸激酶 B 型 载脂蛋白E
血管紧张素原 聚簇蛋白
Alpha-2-HS-糖蛋白  
糖蛋白 SPARC  
Calsyntenin-1  
补充 C3  

另一种可能感兴趣的蛋白质是重组骨形态发生蛋白 2 (rhBMP-2),它促进骨生成和重塑,增加骨融合的可能性,而无需自体移植。其他形式的脊髓病,如自身免疫性脊髓病,已被归因于几种血清学标志物的存在。通过对呈现进行性或急性脊髓病的患者进行血清学和脑脊液评估,已提出塌陷反应介质蛋白 5 免疫球蛋白 G (CRMP-5) 作为潜在的生物标志物。这两种蛋白质都可以在精心设计的研究中得到进一步评估,并有助于打破为脊髓型颈椎病寻找疾病特异性生物标志物之间的差距。

维生素 D 结合蛋白和凝溶胶蛋白

早期通过基因检测基因解码已经明白,维生素 D 结合蛋白 (VDBP) 是维生素 D 代谢物的结合蛋白。VDBP 是一种多功能蛋白,在脊椎动物的进化过程中保存完好。VDBP 与维生素 D 代谢物协同作用,促进骨组织的正常发育和维持。维生素 D 缺乏是破坏细胞稳态的关键因素,导致甲状旁腺功能亢进和慢性肾病的临床表现。维生素 D 可通过饮食和阳光等来源获得;然而,代谢物在通过肾脏处理之前没有生物活性。1,25-二羟基维生素 D3 的最终产物在生理环境中是化学不稳定的,需要 VDBP 的活性才能转运到目标组织。因此,VDBP 对活性维生素 D 类固醇分子的半衰期和生物活性至关重要。一旦到达靶组织,维生素 D 可以从 VDBP 释放到靶细胞中,在那里它可以被代谢或与特定受体形成复合物。然后这种复合物可以运输到细胞核并与转录因子相互作用以影响基因表达或细胞活性。

Gelsolin 是肌动蛋白结合蛋白家族的成员,参与维持和支持细胞结构和细胞运动。凝溶胶蛋白通过使肌动蛋白丝的末端成核和加帽来作用于肌动蛋白丝,并受钙和多磷酸肌醇离子的调节。凝溶胶蛋白通过稳定线粒体并阻止细胞色素 C 的释放而具有抗凋亡行为,从而抑制细胞凋亡。从生理上讲,凝溶胶蛋白不是生存所必需的。然而,它对于伤口愈合和血小板形成过程中动态细胞的快速反应至关重要。这意味着它的功能对于正常的生理和细胞功能至关重要。

VDBP 和凝溶胶蛋白在脊柱脊髓病中的作用遵循一种有趣的机制,导致其上调。根据 Martin-Vaquero 等人的基因解码研究,发现犬模型在脑脊液中上调了 VDBP,表明血脊髓 (SC) 屏障出现了缺口(图1)。就功能而言,凝溶胶蛋白和VDBP在可以调节肌动蛋白的意义上是相似的。然而,当发生轴突变性时,肌动蛋白丝被释放,从而增加 VDBP 和凝溶胶蛋白的表达。因此,当因脊髓病而发生轴突损伤时,肌动蛋白浓度增加以促进肌动蛋白再生。这使得 VDBP 和凝溶胶蛋白成为 CSF 分析中有价值的蛋白质。

1:脊柱脊髓病如何导致受影响患者脑脊液中维生素 D 结合蛋白和凝溶胶蛋白增加的机制

CSF:脑脊液;VDBP:维生素 D 结合蛋白

肌酸激酶 B 型和血管紧张素原

肌酸激酶 B 型 (CK-BB) 和血管紧张素原是其他两种蛋白质,它们的表达随着脊髓病的表现而增加。肌酸激酶是一种高能磷酸化分子,可催化磷酸肌酸分子的产生。磷酸肌酸是一种高能量储存器,可向心脏、大脑、骨骼和肌肉的生物系统供应三磷酸腺苷 (ATP)。肌酸激酶 B 型是肌酸激酶的一种异构体,主要存在于大脑中。当肌酸激酶 B 二聚化时,它会获得另一条多肽链以形成 CK-BB 复合物。CK-BB 与向大脑的适当离子转运有关,并且对于脑组织中的能量稳态至关重要。CK-BB 水平升高是中枢神经系统疾病的指标,因此它被认为是一种有价值的生物标志物。

相反,血管紧张素原 (AGT) 是在肾素-血管紧张素途径中至关重要的蛋白质之一,由肝脏产生。就其本身而言,该蛋白质是一种酶原,需要另一种酶来激活其酶活性。AGT 是血管紧张素的无活性前体,血管紧张素是一种调节血压的关键肽激素。AGT 是响应于低血压或钠浓度的不利变化而分泌的。随后,肾素也由肾脏分泌并激活 AGT 形成血管紧张素 I。血管紧张素 I 是无活性的,并被进一步加工成血管紧张素 II 的生物活性形式,随后用于使血管收缩。此外,血管紧张素 II 的结合导致醛固酮释放,进一步导致钠潴留和血压升高。

关于脊椎脊髓病,在脊髓型颈椎病患者中发现了 CK-BB,在受影响的犬科动物的脑脊液中发现了升高的 CK-BB 水平。升高的 CK-BB 与髓鞘变性和白质组织损伤有关,表明它可以促进中枢神经系统的神经损伤。同时,AGT是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,可促进骨关节炎患者的软骨破坏。这种软骨损伤显然可能导致脊髓型颈椎病发病过程中发生在椎管上的退行性变化。

糖蛋白 SPARC 和补体 C3

糖蛋白分泌的酸性蛋白和富含半胱氨酸 (SPARC) 是一种多细胞糖蛋白,与许多生物过程有关。其主要功能是抗粘附和抗内皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞和成纤维细胞增殖。其反粘附功能是通过失去粘着斑复合物来实现的,并且通过调节细胞形状对细胞存活至关重要。SPARC 还被认为在细胞发育、组织重塑、组织修复和细胞更新中发挥作用。此外,SPARC 对钙结合蛋白具有高亲和力,导致其构象变化降低了细胞外结构域对蛋白酶的亲和力,从而改变了对胶原蛋白的敏感性。SPARC 也已被研究与细胞因子如血小板衍生生长因子 (PDGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF)很好地结合。SPARC 有助于调节这些生长因子的生物学功能,以及参与细胞稳态的许多其他关键蛋白质的生物学功能。

补体 C3 高度参与补体级联系统,这是对攻击病原体和促进炎症反应至关重要的免疫途径。补体 C3 是一种酶原蛋白,由 19 号染色体上的 C3 基因编码。它对于激活经典途径和替代途径的补体级联反应至关重要,使其在对抗细菌感染方面发挥关键作用。补体 C3 缺乏常导致感染并削弱患者的先天免疫力。

已发现 SPARC 水平升高会导致退行性病变。脑脊液分析显示,患有脊椎病的犬模型 SPARC 升高,导致椎体变化,可能会破坏细胞的正常生理机能。在接受治疗的犬科动物中,没有观察到 SPARC 升高,这表明 SPARC 可以作为识别脊椎脊髓病的有价值的生物标志物。补体 C3 也被认为在导致脊髓病的退行性变化中升高。C3 的过度调节导致宿主细胞损伤和免疫碎片的积累。这可能导致椎管中神经损伤的发展。已研究抑制 C3 以减轻啮齿动物模型中的关节炎症状,补体抑制是退行性脊柱病变的潜在治疗模型。

色素上皮衍生因子和前列腺素-H2 D-异构酶

色素上皮衍生因子 (PEDF) 是一种多功能蛋白,已在各种组织中表达,例如眼睛、骨骼、肝脏、心脏和脂肪组织。众所周知,色素上皮衍生因子具有神经营养和抗血管生成特性。这意味着PEDF促进神经元的发育并抑制血管的生长。PEDF 的特征还在于参与神经保护、纤维发生、炎症、血管发生和器官发生。色素上皮衍生因子在骨髓中高度表达,使其在骨重塑和骨矿化中发挥作用。

同时,前列腺素-H2 D-异构酶(PGH2)是参与维持中枢神经系统的关键酶。PGH2 用于将前列腺素 H2 转化为前列腺素 D2。前列腺素 D2 的功能是调节 CNS 的活性、调节血小板聚集和细胞凋亡,以及支持肌肉收缩和放松。

正如 Martin-Vaquero 等人的研究所示,色素上皮衍生因子和 PGH2 与脊髓型脊髓病的相关性在于它们的表达在脑脊液分析中降低。众所周知,色素上皮衍生因子是脊髓神经元免受细胞诱导损伤的神经保护剂。这使得色素上皮衍生因子成为治疗神经退行性疾病的靶蛋白。如果色素上皮衍生因子表达降低,脊髓神经元容易受到神经损伤。由于骨矿化能力降低,这可能导致椎体退化。因此,色素上皮衍生因子的丢失可能会破坏 CNS 的稳态并表现为脊髓病的发病机制。此外,PGH2 被下调,PGH2 在治疗的脊椎脊髓病犬组中增加。通常,PGH2 在脑脊液中含量丰富;然而,由于椎管狭窄导致的血-脑脊液屏障破裂可能导致 PGH2 浓度降低。

载脂蛋白 E 和凝聚素

载脂蛋白 E (APOE) 是肝脏合成的关键蛋白质,参与脂质和脂肪代谢。载脂蛋白 E  有助于形成脂蛋白;它是参与胆固醇包装和在整个血流中运输胆固醇、脂溶性维生素和脂质的关键蛋白质。在免疫系统中,载脂蛋白 E  参与 T 细胞抑制、巨噬细胞调节以及将脂质抗原呈递给自然杀伤细胞。还发现 载脂蛋白 E  异构体具有神经元修复机制和神经营养特性。

Clusterin 由 8 号染色体上的 CLU 基因编码,是一种具有许多重要细胞作用的异二聚体蛋白。首先,它作为细胞凋亡的伴侣,同时清除错误折叠的蛋白质,使其成为一种神经保护剂。它调节细胞凋亡和阻止细胞周期的能力使其能够激活细胞周期控制机制,例如磷脂酰肌醇 3-激酶-蛋白激酶 B (PI3K-AKT) 途径。凝聚素也被描述为参与炎症调节、脂质转运、细胞分化。它在神经组织中也高度保守,是神经系统疾病(包括脊髓病)的主要调节因子。

根据 Martin-Vaquero 等人的基因解码结果,载脂蛋白 E  和凝聚素在退行性脊髓病中被下调。表明用皮质类固醇治疗后蛋白质表达增加。下调的 载脂蛋白 E  将导致神经系统修复机制的丧失,并与脊髓病患者的手术结果较差有关。下调的凝聚素导致凋亡调节的丧失,因为神经元和少突胶质细胞的凋亡参与了脊椎脊髓病的发病机制。除了促进细胞凋亡外,补体级联在没有凝聚素调节的情况下上调,导致神经元组织破裂。这种关系与补体 C3 蛋白有关,因为低聚集蛋白会导致该病患者脑脊液中的 C3 升高(​​​图2)。

2:脊柱脊髓病如何通过降低凝聚素蛋白表达导致补体 C3 蛋白增加的机制(CSF:脑脊液)

脊髓型颈椎病治疗协会的认识与评论

鉴定出的蛋白质是脊髓病和脊髓内其他潜在神经退行性疾病的生物标志物。此外,通过抑制或促进它们的表达,这些蛋白质可能成为治疗干预的有价值的靶标。然而,尽管脊髓型颈椎病的基因解码基因检测应用鉴定课题组进行了审查,但对脊柱脊髓病的蛋白质组学特征仍然知之甚少。分析人类脑脊液的脊椎脊髓病研究的数量以及涉及多个治疗组的研究存在局限性。因此,未来的研究有必要更好地了解哪些蛋白质与人类脊髓型脊髓病的发病机制有关,以及哪些风险因素可能使患者面临发生这种疾病的风险。这些研究还应该解释某些蛋白质如何导致特定的退行性和疼痛相关表现。然而,蛋白质的分析对于揭示病理生理学的不确定性具有重要意义。通过这样做,脊髓型颈椎病的基因解码基因检测应用鉴定课题组可以期待疾病进展的增强特征、疾病生物标志物的建立以及改善患者预后的新治疗方案的可能性。

更多类似科学内容:Cureus . 2021 Jun 28;13(6):e16003. doi: 10.7759/cureus.16003. eCollection 2021 Jun. Bench to Bedside: Proteomic Biomarker Analysis of Cerebrospinal Fluid in Patients With Spondylomyelopathy 

(责任编辑:佳学基因)
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