【佳学基因检测】做Burn-McKeown综合症基因解码、基因检测方便吗？

遗传病、罕见病基因检测导读:

Burn-McKeown综合症是英文Burn-McKeown syndrome的中文翻译，简称为BMKS。该病是一种基因病、遗传病。Burn-McKeown综合征（BMKS）是一种发育障碍，其特征包括鼻咽闭锁和特定的颅面特征。BMKS由前信使RNA剪接因子TXNL4A的双等位基因变异引起。大多数患者在与34个碱基对（bp）缺失（类型1 Δ34）相互作用的转录启动子区域具有一个功能丧失变异体。在致病基因鉴定基因解码过程中，佳学基因鉴定了两个BMKS患者。一个个体具有TXNL4A c.93_94delCC，p.His32Argfs * 21变异体，同时与类型1 Δ34启动子缺失结合。另一个患者具有内含子TXNL4A剪接位点变异体（c.258-3C>G）和类型1 Δ34启动子缺失。基因检测科学依据积累通过微基因剪接试验显示，c.258-3C>G变异体和先前报道的c.258-2A>G变异体导致TXNL4A的贼后外显子跳跃。此外，人类基因检测数据库构建到在受到类型1和类型2 Δ34影响的TXNL4A启动子的56个碱基对中鉴定出潜在的转录因子结合位点，并使用双荧光素酶报告基因试验在该启动子区域中鉴定出一个22个碱基对的重复模体，对TXNL4A的表达至关重要。佳学基因认为，在这个启动子区域中影响关键转录因子结合核苷酸的其他变异体可能与BMKS的发病机制相关。基因解码的数据强调了在疑似致病编码变异体在临床表现与常染色体隐性遗传疾病一致的个体中分析非编码序列的必要性。佳学基因通过基因解码找到了导致这一疾病发生的基因。可以通过基因检测阻止Burn-McKeown综合症在后代或者二胎中的出现。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病属于骨骼、五官相关疾病，并影响到个体的智力发育，有可能参与癌症与肿瘤的发生。
 

什么样的人应当做Burn-McKeown综合症基因解码、基因检测？

根据《无影画像基因检测实例说明》，Burn-McKeown综合征（BMKS，MIM 608572）是一种常染色体隐性遗传的发育性颅面畸形疾病，佳学基因检测数据库中收录了20多个病例。尽管在临床上与其他颅面畸形疾病（包括特里彻-科林斯综合征）有重叠的表现，但BMKS的隐性遗传方式和特征组合与其他颅面畸形疾病有所区别。患者表现为鼻咽闭锁/狭窄、眼裂短小、下眼睑缺损、鼻梁突出、唇裂和/或腭裂以及耳廓突出。至今已收集的所有患者病例都出现了鼻咽闭锁/狭窄。还在一些患者中观察到传导性和感音神经性听力损失、先天性心脏缺陷、腹股沟疝和身材矮小等额外的颅外表型。有一例BMKS患者伴有智力障碍和发育迟缓。 出于查找病因阻断遗传、优化生育的基因解码基因检测发现TXNL4A的双等位基因变异是BMKS的致病原因。大多数患者在TXNL4A启动子的一个等位基因上携带了一个34个碱基对（bp）的缺失（chr18：g.77748581_77,748614del [GRCh37，hg19]，称为类型1 Δ34），而在另一个等位基因上具有功能丧失的变异体。功能丧失的变异体包括微缺失、剪接位点、无义和移码变异。另外，一些患者对于TXNL4A启动子中的另一个34个碱基对的删除（chr18：g.77748604_77,748 637 [GRCh37，hg19]，称为类型2 Δ34）是纯合子。基因解码分析揭示，降低的TXNL4A表达引起了BMKS，有效丧失功能可能在胚胎期致命。这也成为反复流产、生育低下的一个检测基因。

佳学基因Burn-McKeown syndrome基因解码、基因检测大数据分析

Burn-McKeown syndrome致病鉴定基因解码

TXNL4A/DIM1是剪接体U5小核糖核蛋白粒子（snRNP）的组成成分，负责所有前体mRNA（pre-mRNA）的剪接。人体五官及智力低下的致病基因分析表明，TXNL4A表达降低会减少三核糖核蛋白粒子的组装，从而破坏对颅面发育所需的特定一部分pre-mRNA的剪接。与颅面发育相关的pre-mRNA的错误剪接将导致BMKS患者的组织特异性和受限表型。

诊断BMKS的一个困难是从全外显子或者是全基因测序数据中识别出TXNL4A启动子的34个碱基对的删除。整外显子组学测序（WES）可能无法识别启动子删除，而针对全基因组测序（WGS）的生物信息学流程通常不包括覆盖启动子和深部内含子区域的非编码序列。而采用致病基因鉴定基因解码技术，佳学基因发现了两个未报道的BMKS患者，并发现了新的TXNL4A基因型。通过查基因、阻断疾病遗传的深度基因分析技术展示了一个患者中新的TXNL4A c.258-3C>G剪接受体变异体以及先前报道的影响相邻核苷酸的c.258-2A>G变异体导致TXNL4A贼后一个外显子的剪接跳跃。此外，基因检测病案集在TXNL4A类型1和类型2 Δ34启动子删除中鉴定了潜在的转录因子结合位点，并使用双荧光素酶报告基因试验鉴定出一个22个碱基对的重复模体，对于TXNL4A启动子活性至关重要。这些发现扩展了导致BMKS的TXNL4A变异的遗传谱系，并解释了为什么TXNL4A Δ34启动子删除会影响TXNL4A的表达。

确认来自进行全基因组测序的BMKS患者的TXNL4A双等位基因变异。（A）i.家系1患者的异质性类型1 34个碱基对删除，ii.家系1患者的TXNL4A c.93_94delCC异质性变异体。红线表示2个碱基的删除位置，双重测序示踪表示异质性移码。 （B）i.家系2患者的异质性类型1 34个碱基对删除，ii.家系2患者的TXNL4A c.258-3C>G异质性变异体。红色框表示单核苷酸变异，双峰表示变异异质性。

利用致病基因鉴定基因检测项目，采用WGS数据寻找未被诊断的BMKS患者。使用标准变异过滤流程中可用的序列变异数据，发现了两名表型与BMKS一致的个体中TXNL4A的单等位功能丧失变异体。序列变异过滤仅鉴定到了TXNL4A的单等位编码变异体，这意味着对BMKS的潜在诊断尚未进行。然后，佳学基因使用WGS数据的手动生物信息学分析来筛查受影响个体中的TXNL4A启动子删除。两名患者均被发现具有异质性的类型1 Δ34启动子删除，并通过Sanger测序予以确认。

Burn-McKeown syndrome基因解码如何帮助婚恋和二胎生育

五官异常及智力低下基因检测的一下病例来自北京海淀，中国北京的一个核心城区。患者的通过亲缘关系鉴定基因检测，没有血缘关系。患者是父母的独生子女，成年时在遗传诊所出现，表现为混合传导性感音神经性听力损失和颌关节强直。她曾接受双侧鼻咽闭锁的治疗，并表现出畸形的颅面特征，包括下眼睑缺损、颧骨扁平、高腭和下颌小、右侧小耳和突出的耳朵（图2B，附表S1）。测序结果显示，存在杂合性的chr18:77748298TGG>T（GRCh37）、TXNL4A c.93_94delCC（NM_006701）、p.His32Argfs*21（NP_006692）变异体，并伴有杂合性的类型1 Δ34启动子缺失（附表S1）。这种移码变异在gnomAD等国际数据库中都没有记录。并且先前未与BMKS相关联。采用基于数据库比对的基因检测得出的结果是未发现致病基因突变。父母的基因分型显示，类型1 Δ34启动子由母亲遗传，而c.93_94delCC由父亲遗传。母亲没有记录到与帝释天病相关的疾病表征。父亲因食管癌去世，享年44岁。他可能患有鼻咽闭锁，因为在11-12岁时，因为他的鼻腔没有有效发育而做了一次手术，开通了他的一侧鼻腔。他可能还有颧骨扁平的表型。根据所报道的表型，父亲可能在临床上有轻微受影响。对父亲的整个TXNL4A编码和启动子序列进行Sanger测序，并未发现能解释他的颅面特征的其他变异体。由于父亲已故，因此未被纳入到致病基因鉴定基因解码的全部测序分析中，因为无法进行WGS。食管癌与他的TXNL4A基因型相关的可能性很小，因为在其他TNXL4A变异体携带者中尚未发现这种关联。虽然一些核心剪接体组分的体细胞突变与癌症有关，但迄今为止尚未有关于肿瘤中TXNL4A突变的报告。

第二个病例来自河南，患者父母通过佳学基因亲缘关系鉴定技术证明不存在亲缘关系。患者是这一对夫妻的独生子，疾病表型特征包括鼻咽闭锁、传导性听力损失、上唇裂以及下斜的眼裂、颧骨扁平和发育异常的耳朵等骨面特征。左耳为闭锁性外耳道（小耳）。测序结果显示，存在杂合性的chr18:77733859G>C（GRCh37）、TXNL4A c.258-3C>G（NM_006701）剪接受体变异体和杂合性的类型1 Δ34启动子缺失。该剪接受体变异体在基因检测数据库中没有记录，因此曾进行过多次基于数据库比对的基因检测，检测结果为未发现致病基因。然而，通过致病基因鉴定基因解码在相邻核苷酸中发现了一个变异体，TXNL4A c.258-2A>G（NM_006701），在一个BMKS患者中已经被报道。通过体外预测变异致病性，两个剪接位点变异体都会通过破坏剪接受体位点来引起疾病。基因解码进行了c.258-2A>G和c.258-3C>G变异体的微基因剪接试验；两者均导致TXNL4A贼后一个外显子的有效跳跃。在与类型1 Δ34相互作用的情况下，已经报道了另一例BMKS患者中TXNL4A外显子3的缺失。c.258-3C>G剪接受体变异体由母亲遗传，而类型1 Δ34由父亲遗传。

Burn-McKeown综合症的数据库代码

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，Burn-McKeown综合症的数据库代码如下：

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