【佳学基因检测】肿瘤靶向药物贝伐单抗 

佳学基因肿瘤精准医学导读：

贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的人源化单克隆抗体。在基因检测指导下，它可用于治疗几种不同的癌症包括宫颈癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、非鳞状非小细胞肺癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、转移性肾细胞癌和肝细胞癌。使用贝伐单抗，可以通过抑制微血管生长和血管生成，从而抑制恶性细胞生长和血管形成。它通常与其他化疗药物联合使用。佳学基因解码揭示并讲解该药物作用机制、不良事件基本情况及应用时的其他重要因素（例如，标签外使用、剂量、药效学、药代动力学、监测、

靶向药物贝伐单抗的重要内容：

• 确定贝伐单抗的批准适应症。

• 总结贝伐单抗的作用机制。

• 回顾贝伐单抗的潜在不良事件。

• 概述跨专业团队战略，以改善护理协调和沟通，以推进贝伐单抗和改善癌症治疗的结果。

适应症

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的人源化单克隆抗体，用于治疗以下疾病。它的使用通常与其他化疗药物联合使用。  

FDA 批准的适应症

1. 宫颈癌：贝伐单抗已获准与紫杉醇和顺铂或拓扑替康联合治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌。

2. 转移性结直肠癌：贝伐单抗是转移性结直肠癌的一线或二线治疗，联合基于氟尿嘧啶 (FU) 的化疗方案。 

3. 胶质母细胞瘤：贝伐单抗已获准作为单一药物用于既往治疗后的进展性胶质母细胞瘤患者。

4. 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)：贝伐单抗是卡铂和紫杉醇的一线治疗组合，用于治疗复发性、局部晚期、不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

5. 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：贝伐单抗已批准联合卡铂化疗方案治疗铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，或联合紫杉醇治疗铂耐药性疾病，多柔比星或拓扑替康。

6. 转移性肾细胞癌：贝伐单抗已获准与干扰素α联合治疗转移性肾细胞癌。  

7. 肝细胞癌 (HCC)：贝伐单抗与 atezolizumab 联合用于治疗不可切除的转移性肝细胞癌患者。

标签外适应症

1. 转移性乳腺癌

2. 子宫内膜癌

3. 血管肉瘤

4. 胶质瘤

5. 恶性胸膜间皮瘤

6. 髓母细胞瘤（儿科）

7. 糖尿病性黄斑水肿

8. 年龄相关性黄斑变性

9. 血管外皮细胞瘤和恶性孤立性纤维瘤

10. 遗传性出血性毛细血管扩张症

作用机制

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可与所有已知的血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 异构体结合。它阻断内皮细胞表面的 VEGF-A 和 VEGF 受体 (VEGFR) 之间的相互作用，主要是 VEGFR-1 (fit-1) 和 VEGFR-2 (KDRflk-1)。在蛋白质序列中，它是 93% 的人类和 7% 的鼠。VEGF-A 与 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的结合导致内皮细胞增殖、存活途径的激活以及新血管的形成和血管生成。因此，贝伐单抗的给药抑制微血管生长和血管生成，并用于癌症治疗以抑制恶性细胞生长和血管形成。

药代动力学

吸收：一项 PK 研究得出结论，贝伐单抗遵循线性药代动力学，预计在 84 天时达到稳态浓度的 90%。

分布：分布容积为 2.9 L。校正体重后，男性的中心分布容积（3.2 L vs. 2.7 L）比女性大。

代谢：贝伐单抗的代谢可能与内源性抗体如 IgG 相同，即通过蛋白水解分解代谢，包括非特异性消除途径和靶标介导的 VEGF 表达细胞消除。因此，它不影响肝脏中药物代谢酶的活性。 

消除：平均清除率为 0.23 L/天。校正体重后，男性的清除率比女性高约 26%。估计的半衰期为 20 天。贝伐单抗的清除率因体重、性别和肿瘤负荷而异。清除率随着白蛋白增加和碱性磷酸酶减少而降低。 

诊断与治疗

贝伐单抗给药是通过静脉内 (IV) 输注。贝伐单抗有 100 mg 和 400 mg 溶液，分别为 4 mL 和 16 mL。如果第一次输液耐受性良好，第一次输液应超过 90 分钟，随后的输液应超过 60 分钟。如果患者能够很好地耐受 60 分钟的输液，则可以在 30 分钟内进行额外的输液。根据治疗的癌症类型，有许多不同的给药方案；大多数在周期性治疗计划（14 或 21 天）中介于 5 mg 至 15 mg/kg 体重之间，这也取决于所治疗的癌症类型。  Bevacizumab 也可作为玻璃体内注射剂用于治疗黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性等眼科疾病。

在特定患者群体中使用

肝功能不全患者：制造商的标签中未提供有关剂量调整的信息。根据文献综述，肝功能损害可能不需要调整剂量。

肾受损患者：不建议对肾受损进行剂量调整。然而，文献报道了蛋白尿和肾病综合征表现出的肾毒性。如果 24 小时尿蛋白水平 > 2 g，则应暂时停止给予贝伐单抗，并在水平 <2 g 时重新开始给药。建议在肾病综合征中停止治疗。

妊娠注意事项：贝伐单抗治疗引起的 VEGF 失调与先兆子痫有关。病例报告表明先兆子痫在停用贝伐单抗后得到缓解。 此外，VEGF 在维持黄体和羊水调节方面发挥作用。因此，临床医生应进行风险收益评估，并应告知孕妇在怀孕期间接受贝伐单抗治疗的风险。 

应告知育龄妇女玻璃体内注射贝伐单抗对胎儿健康的潜在不良影响，并应鼓励她们在治疗期间使用适当的避孕方法。应避免玻璃体内注射贝伐单抗，尤其是在孕早期，因为在器官形成期（受孕后 3 至 8 周）对致畸剂的敏感性最大。

母乳喂养注意事项： 贝伐单抗具有高分子量，乳汁中的浓度可能较低。然而，据信 VEGF 有助于婴儿胃肠道的成熟。因此，不建议在母乳喂养期间使用 VEGF 抑制剂。此外，缺乏临床数据；因此，由于母乳喂养婴儿可能出现严重的药物不良反应，因此建议在静脉注射贝伐单抗治疗期间和最后一次给药后六个月内停止母乳喂养。类似地，玻璃体内注射贝伐单抗在眼部疾病中使用的 VEGF 抑制剂中具有最长的半衰期，并且可能首选替代玻璃体内注射剂（阿柏西普、雷珠单抗）。

不良反应

在接受贝伐单抗单药治疗和与其他化疗药物（包括紫杉醇、卡铂、干扰素 α、氟尿嘧啶等）联合使用的患者中，超过 10% 的患者出现以下不良反应 (AE)  ：

心血管

• 高血压（19% 至 42%）、静脉血栓栓塞（继发性：21%；口服抗凝剂）、外周水肿（15%）、低血压（7% 至 15%）

中枢神经系统

• 疲劳（33% 至 82%）、疼痛（8% 至 62%）、头痛（22% 至 49%）、头晕（13% 至 26%）、失眠（21%）、味觉障碍（14% 至 21%） )、周围感觉神经病 (17% 至 18%)、焦虑 (17%)、肌无力 (13%)

皮肤科

• 脱发 (6% 至 32%)、剥脱性皮炎 (23%)、掌跖红肿 (11%)

内分泌

• 高血糖（26% 至 31%）、低镁血症（24% 至 27%）、体重减轻（15% 至 21%）、低钠血症（17% 至 19%）、低白蛋白血症（11% 至 16%）、低钙血症（12%） )

胃肠道

• 恶心（72%）、腹痛（33% 至 61%）、呕吐（33% 至 52%）、厌食（35% 至 43%）、便秘（40%）、腹泻（21% 至 39%），减少食欲（34% 到 35%）、口腔炎（15% 到 33%）、胃肠道出血（19% 到 24%）、消化不良（17% 到 24%）、黏膜炎症（13% 到 15%）

血液学

• 血小板减少症（5% 至 58%）、白细胞减少症（3/4 级：37%）、中性粒细胞减少症（12%；≥3 级：8% 至 27%，4 级：27%）、瘀伤（17%）、淋巴细胞减少症（ 12%)

肌肉骨骼

• 关节痛（28% 至 45%）、肌痛（19% 至 29%）、肢体疼痛（25%）、背痛（12% 至 21%）、构音障碍（8% 至 14%）

肾

• 血清肌酐升高（13% 至 16%）

呼吸

• 上呼吸道感染（40% 到 47%）、咳嗽（26% 到 30%）、呼吸困难（25% 到 30%）、过敏性鼻炎（17%）、口咽痛（16%）、鼻窦炎（7% 到 15%） %)、鼻部体征和症状（粘膜疾病：14%）

各种各样的

• 感染 (55%)、尿路感染 (22%)、盆腔痛 (14%)

警告和注意事项

• 胃肠道穿孔：在接受贝伐单抗治疗的患者中发现了一些致命的胃肠道 (GI) 穿孔。胃肠道穿孔患者应停药。大多数病例发生在治疗开始后 50 天内。特别是，在卵巢癌患者中观察到 GI 穿孔。 宫颈癌患者胃肠道并发症的发生率最高。  在发生胃肠道穿孔和气管食管瘘的患者中停用贝伐单抗。 

• 出血：在接受贝伐单抗治疗的患者中，严重或致命的出血，包括胃肠道出血、中枢神经系统出血、阴道出血、咯血和鼻出血，发生率高达五倍。这些报告主要针对具有鳞状细胞组织学和咯血史（≥2 级）的非小细胞肺癌患者。 在先前接受过胶质母细胞瘤治疗的患者中观察到颅内出血。贝伐单抗的可能机制包括破坏肿瘤微脉管系统中的内皮细胞完整性。对危及生命的出血的担忧很高，但对 57 项抗 VEGF 治疗（包括贝伐单抗）临床试验中 10,598 名癌症患者的回顾性研究表明，高级别胶质瘤和脑转移瘤的颅内出血率是名义上的。

• 手术和伤口愈合并发症：在接受贝伐单抗治疗的患者中，伤口愈合和手术并发症（包括严重和致命并发症）的发生率有所增加。在择期手术前 28 天、手术后至少 28 天或直到手术伤口完全愈合之前，不应给予本品。已经在接受贝伐单抗的患者中记录到坏死性筋膜炎。在发生坏死性筋膜炎的患者中停用贝伐单抗。 

• 动脉血栓栓塞事件 (ATE)：接受贝伐单抗治疗的患者发生脑梗塞、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞和心绞痛的风险更高。在一项涉及 2012 名患者的上市后回顾性队列研究中，在玻璃体内注射贝伐单抗两年后，急性冠状动脉综合征和卒中发生率较高。

• 重度高血压：抗 VEGF 治疗导致 pre-pro ET-1 基因表达增强，增加 endothelin-1 并降低 NO 生物利用度时，会发生高血压。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂、β 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂均常用于治疗贝伐单抗诱发的高血压。由于 VEGF 抑制剂诱发的高血压患者的 NO 可用性降低，因此长效口服硝酸盐已用于治疗难治性高血压。

• 肾损伤和蛋白尿：如上所述，肾病综合征和蛋白尿是贝伐单抗治疗的潜在并发症。肾病综合征需要停止贝伐单抗治疗，而蛋白尿需要暂时停药和监测。

• 后部可逆性脑病综合征 (PRES)：PRES 是一种以与高血压相关的头痛、癫痫发作、视力障碍、恶心和呕吐为特征的神经系统并发症。建议停用贝伐单抗和血压控制。

• 卵巢功能衰竭：假定 VEGFA 在调节卵巢中的血管生成中起重要作用。给予贝伐单抗的绝经前妇女卵巢功能衰竭的发生率增加。贝伐单抗诱导卵巢损伤；这种损害很可能是暂时的，在大多数情况下会在预期的药物清除范围内消失。然而，频繁和长期的药物治疗可能会使毒性复杂化，并且在贝伐单抗给药后生育力可能会暂时或永久受损。

• 充血性心力衰竭：贝伐单抗治疗显着增加癌症患者发生 CHF 的风险。在一项荟萃分析中，观察到乳腺癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤患者发生 CHF 的风险增加。贝伐单抗治疗期间无症状的 LVEF 功能障碍应使用 ACE 抑制剂治疗。建议在 CHF 中停用贝伐单抗。 

禁忌症

目前没有列出贝伐单抗的禁忌症。由于形成不溶性聚集体，贝伐单抗不应在葡萄糖溶液中给药。

监控

在用贝伐单抗输注期间，有必要监测输注反应的迹象。其他监测包括 CBC 差示、每 2 至 3 周的血压监测和蛋白尿跟踪。患者还需要监测胃肠道穿孔、鼻出血以及动脉和静脉血栓栓塞的迹象。当贝伐单抗超说明书用于治疗糖尿病性黄斑水肿时，临床医生应注意眼压、视力以及白内障和视网膜脱离的体征。监测严重出血、伤口愈合并发症、胃肠道瘘、非胃肠道瘘、高血压和卵巢功能衰竭。 医疗团队应监测体液超负荷和心力衰竭的迹象。

毒性

研究人员尚未进行广泛的致突变性和致癌性研究。给猴子服用贝伐单抗对一般生长发育、生育能力和伤口愈合有不良影响。根据对兔子的研究，怀疑有致畸性。对于过量服用贝伐单抗，没有推荐的治疗方法或解毒剂。 输液反应可能很严重，需要停药，过敏反应的早期治疗需要及时治疗。

如何提高诊治团队的医疗成就

贝伐单抗通常仅由特定的临床医生开具处方，包括肿瘤科医生、风湿科医生、眼科医生、免疫科医生和眼科医生。然而，接受贝伐单抗治疗的患者的常规监测是由护士完成的。在贝伐单抗输注期间需要监测输注反应的迹象；这主要是护理人员的责任。其他监测包括 CBC 差示、每 2 至 3 周的血压监测和蛋白尿监测。此外，医疗保健提供者对患者的教育应包括风险收益评估和对严重高血压、胃肠道并发症、出血倾向以及动脉和静脉血栓栓塞的考虑。

警告和预防措施包括胃肠道穿孔、出血、手术和伤口愈合并发症。药剂师必须就药物的潜在益处和毒性对患者进行教育。药剂师还必须根据患者的整体药物治疗方案检查贝伐单抗，并向治疗医师报告任何相互作用或疑虑。具有挑战性的病例可能需要经过肿瘤学认证的药剂师。开具、分配和管理该药物的临床医生、药剂师和护士之间的沟通对于预防严重的不良反应至关重要。贝伐单抗要求所有跨专业医疗团队成员进行协作和沟通，以优化治疗并尽量减少不良反应。[5级]

此外，一项研究通过涉及妇科外科医生、病理学家、肿瘤学家和其他医疗保健专业人员（包括护士、放射科医师、核医学医师、营养师、血管外科医生、泌尿科医生、妇科医生和心理学家可以在卵巢癌管理的所有决策步骤中提供宝贵的意见，从而转化为更好的患者预后。  [5级]