【佳学基因检测】肿瘤患者看懂科普所需要的知识：CPS,TPS和IPS

现在的肿瘤治疗已经将免疫治疗纳入了可选择的方案，而佳学基因解码致力于不断优化包括基因检测靶标的生物标记物以更好的预测免疫治疗的疗效。其中PD-L1 表达应该临床医生和肿瘤创新治疗研究人员可度比较高的基因检测指标了。

在肿瘤靶向药物发展的过程中，PD-L1 表达在指南和药品说明书中出现了多种表达方式：TPS、CPS、IPS，今天我们区分解读一下 PD-L1 表达各种 biomarker 含义。

TPS（Tumor cell Proportion Score），在肿瘤靶向药物基因解码中是指肿瘤细胞阳性比例分数。定义为任何强度PD-L1膜染色肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比。TPS=任何强度PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数*100%。

CPS（Combined Positive Score），肿瘤靶向药物基因解码是指联合阳性分数。为每100个肿瘤细胞中PD-L1染色的肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫细胞数之和。CPS=（PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞+PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞）/肿瘤细胞总数量*100%。

IPS（Immune cell Proportion Score），肿瘤靶向药物基因解码为免疫细胞阳性比例分数。是指为任何强度PD-L1膜和胞浆染色阳性的肿瘤相关免疫细胞数/肿瘤相关免疫细胞总数*100%。

而在相关指南或文献中，还能看到TC、IC等代号，其中TC为Tumor cell，意义与TPS相同；IC为Immune cell，意义与IPS相同。

既然TPS和TC实际上表达相同意义的指标，为什么在同版CSCO肺癌指南推荐列表中，帕博利珠单抗选用TPS而阿替利珠单抗选用的是TC呢？

首先很明确的是，TPS 与 TC 的确是同一个意义指标不同的称谓。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗选用不同的称谓有历史的原因也有技术的原因。

TPS 被推广认可，帕博利珠单抗的厂商默沙东居功至伟，它首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先被 FDA 获批，TPS 成为默沙东和安捷伦的专利名词。

以后进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止专利纠纷选用 TC 作为指标名称，比如 VENTANA PD-L1(SP142) assay 被 FDA 批准用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断，获批的阈值为 TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。

需要指出的虽然 TPS 和 TC 代表相同的含义，但不同的平台检测的敏感度是不同的，不同药物之间所推荐的检测平台检测结果有时候是不能通用的。

国际肺癌研究协会（IASLC）牵头进行的蓝印计划（The Blueprint Project）研究结果发现，28-8、22C3、SP263 对肿瘤细胞染色的阳性百分比相似，一致性较高；而 SP142 对肿瘤细胞染色的灵敏度较低，与其他抗体间的一致性低；73-10 相比于其他抗体表现出更强的敏感性。由于帕博利珠单抗批准的 22C3 与阿替利珠单抗批准的 SP142 敏感度不同，导致两个指标严格意义上不能混用，所以指南严格按照药监部门推荐的平台阈值进行推荐。

那么CPS 又有何意义呢？

除了肿瘤细胞表达 PD-L1 之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有 PD-L1 表达，从而抑制免疫功能。

例如，复发/转移性头颈部鳞癌治疗一线研究 Keynote-048、胃癌/胃食管结合部腺癌研究 Keynote-059、尿路上皮癌研究 Keynote-052、宫颈癌研究 Keynote-158 以及食管癌 Keynote-181 等相关研究中，都表明上述癌种评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应密切相关。

为此，引入另一个 PD-L1 表达概念：联合阳性分数（Combined Positive Score，CPS）。

CPS 应该是比 TPS 更加准确的 PD-L1 分层 biomarker，推测可能由于肺癌临床研究开展的比较早，为了继承和对比早期的临床研究，肺癌一直没有放弃 TPS 这个指标。

现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS，统计 CSCO 肿瘤诊疗指南发现，除了肺癌坚持 TPS 外其他的肿瘤都推荐 了CPS，统计 CSCO 指南推荐CPS的有：头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等。

PD-L1 检测存在哪些有待解决问题？

尽管 PD-L1 表达对 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的疗效预测作用已经获得国内外监管机构的一致认可，但在研究及临床应用中仍有一些与 PD-L1 表达相关的科学问题需要进一步探讨。

PD-L1 表达现在最突出的问题是表达异质性问题，PD-L1 表达是动态变化的，但由于现有研究样本量有限，临床试验入组标准不统一，目前各个研究的结论存在一定不一致之处，对此仍有待进一步探索研究。因此，目前建议临床实践中尽可能使用免疫治疗前最近期的标本进行 PD-L1 检测，若近期标本不可及，可考虑采用 3 年内的组织 /细胞蜡块标本。

ECOG评分

ECOG评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。ECOG体力状况评分标准记分 0分 1分 2分 3分 4分 5分 。

体力状况ECOG评分标准 Zubrod-ECOG-WHO (ZPS，5分法)

级别 体 力 状 态

0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。

1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。

2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。

3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。

4 卧床不起，生活不能自理。

5 死亡

治疗前应该对患者一般健康状态作出评价，一般健康状态的一个重要指标是评价其活动状态(performance status，PS)。活动状态是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。国际常用的有Karnofsky活动状态评分表。如果 Kamofsky氏活动状态评分若在40%以下，治疗反应常不佳，且往往难以耐受化疗反应。美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)则制定了一个较简化的活动状态评分表(表1．3)。将患者的活动状态分为0~5共6级。一般认为活动状况3、4级的病人不适宜进行化疗。

在肿瘤的治疗过程中，医生会用CR、PR、SD、PD对治疗效果进行评价，这些都代表着是什么呢?

完全缓解(CR, complete response)

所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周

部分缓解(PR, partial response)

靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周

疾病稳定(SD, stable disease)

靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD

疾病进展(PD, progressive disease)

靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶

客观缓解(OR, Objective Response)

OR=CR+PR。缩小未达PR(基线病灶长径总和缩小≥30%)或增加未到PD(基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶，或/和非目标病灶进展)，一个或多个非目标病灶和/或标志物异常。

总生存期(OS，overall survival)

从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。

总缓解期(Duration of overall response)

从第一次出现CR或PR，到第一次诊断PD或复发的时间。

疾病稳定期(duration of stable disease)

是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间。

无病生存期(DFS， Disease-free survival)

或者无疾病生存时间，是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。

无进展生存期(PFS，progression-free survival)

从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。

至疾病进展时间(TTP，Time to Progression)

是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。

治疗失败时间(TTF，time to failure)

从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因。

疾病控制率(DCR，disease control rate)

CR+PR+SD，经治疗后获得缓解(PR+CR)和病变稳定(SD)的病例数占可评价例数的百分比。

客观缓解率(ORR，Objective Response Rate)

指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。

总缓解率 (ORR，overall response rate)

经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。

缓解率(RR, response rate)

达到CR、PR的病人占同期病人总数的百分比。

临床获益率(CBR，clinical benefit rate)

CR+PR+SD，≥ 6 个月。

ICI