【基因检测科普】人的基因序列变化、基因突变有哪些？

佳学基因建立了《人的基因序列变化与人体疾病表征》数据库， 以下是对于基因变异的分类按变异所影响的范围从小到大排列。基因检测往往检测这些变化中的一类或几种，基因解码尽可能全的检测。

领先节  按功能分类

在功能上，基因变异(variation)分为突变(mutation)和多态性(polymorphism)两种。多态性是基因突变在人群中长期大范围的存在。

突变有的是致病的基因变异，有的不致病，其在人群中的等位基因频率(AF)较低，是刚出现的基因变异。多态性变异有致病性差别很大。有的致病，有的不致病致病，含中性变异和有益变异两种，其等位基因频率较高。由于突变对健康有害，突变个体在进化中容易被淘汰，所以其人群等位基因频率低。变异是统称，与变异是否影响基因的功能无关；突变是变异的一种，专指变异当中致病的那一部分。对于研究尚不充分的基因变异，在其对于基因功能的影响或者等位基因频率未知的情况下，称之为变异更适当。在功能影响已知或者等位基因频率已知的情况下，称之为变异也是恰当的。

历史上“突变”一词曾经被用作基因变异的统称，既指有害的变异，也指所有的变异，造成目前文献中名词术语的使用存在一定程度的混乱。

1  基因变异

1.1  突变

1.2  多态性

1.2.1  单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism, SNP)

1.2.2  短串联重复序列(short tandem repeats,STR)

VNTR中重复单位比较短、由2-6个碱基构成的，又称微卫星DNA。

1.2.3  可变数目串联重复序列(variable number oftandem repeats, VNTR)

又称小卫星DNA （minisatellite DNA）。

1.2.4  限制性片段长度多态性(restrictionfrgment length polymorphism, RFLP)

1.2.5  单链构象多态性(single strandconformation polymorphism, SSCP)

第二节  按结构分类

1  基因变异

1.1  静态变异

1.1.1  单核苷酸变异(single nucleotidevariant，SNV)，1 bp。

SNV是统称，包括点突变和SNP。历史上，“点突变”曾经被作为单核苷酸变异的统称。在这种情况下，SNV与所谓的“点突变”是同义词。新的名词系统更加精密。

1.1.2  插入或缺失(insertion-deletionvariant，indel)，2-50 bp。

Indel由insertion和deletion两个单词缀合而成，表示大于单个碱基的小范围的基因变异。“小范围”并没有精确的标准，业内一般指50碱基以内。

1.1.3  结构变异(SV)，> 50 bp。

如融合基因。

1.1.4  微缺失：~Mb范围。

基因或染色体功能区的局部缺失，缺失的范围在百万碱基级别。相对于染色体级别的大范围缺失而言，这类缺失被称为“微缺失”。比如Y染色体AZF区的微缺失。作者不肯定是否存在“微插入”、“微易位”等。

1.1.5  拷贝数变异(copy number variant, CNV)：Mb以上的大范围。

作者理解：CNV合理的定义是指大于或等于整个基因或整个染色体功能区范围的增减，微缺失指基因或染色体功能区内部的局部的缺失。以完整功能区（把基因看成染色体功能区的一种类型）为界限，把二者区分开。不然，CNV完全涵盖微缺失，二者重叠太多，则微缺失一词就失去了存在的必要性。

1.2  动态变异

指随着细胞分裂、传代而逐代发生变化的基因变异。比如，有些神经肌肉遗传病的分子病因是基因内部的STR重复拷贝数过度扩张，超过一定范围而影响到蛋白质功能，而且该种扩张随着年龄的增大而越来越严重，导致患者幼年期表现正常，成年后发病。

2  染色体畸变

染色体畸变分为染色体结构变异和染色体数目变异两大类。染色体结构变异又分为分为缺失、重复、倒位、异位等不同形式。变异所影响的范围比“基因变异”更大。通常，基因变异的检测手段是分子扩增（包括PCR、qPCR、dPCR等）、分子杂交（包括Southern blot、基因芯片等）、基因测序（包括一代测序、二代测序、单分子测序等）三大类，视野更为精细；而染色体异常的检测手段是荧光原位杂交(FISH)、基因芯片、核型等，视野更为广阔。

2.1  染色体结构变异

2.1.1  CNV

Mb以上的大范围基因变异，涉及多个基因。与基因变异的CNV重叠，范围更大。主要是通过基因芯片检测到的，二者没有本质区别。

2.1.2  染色体臂局部异常

染色体臂内或臂间的局部变异，种类繁多，比如倒位、易位（罗伯逊易位，平衡易位）、插入、缺失等。

2.1.3  染色体臂整条异常

染色体臂整条缺失（如X短臂缺失、X长臂缺失）、易位（如等臂染色体）等各种异常。

2.2  染色体数目变异

2.2.1  常染色体数目异常

2.2.1.1  单体及部分单体

一条染色体，比正常的二倍体少一条。如21单体。部分单体如5q-综合征（猫叫综合征）。

2.2.1.2  三体及部分三体

三条染色体，比正常的二倍体多一条。如8三体、13三体（Patau综合征）、18三体（Edward综合征）、21三体（Down综合征）、22三体等。

2.2.2  性染色体数目异常

2.2.2.1  女性

X染色体数目异常。如X0（Turner综合征）、XXX（超雌）等。

2.2.2.2  男性

常见的比如：XYY、XXY（Klinefelter综合征）、XXYY（超Y综合征）等。

第三节  按部位分类

根据基因变异发生所在的细胞类型，分为以下两类。由于在这种情景下，明确讨论的是有害变异，所以称为基因突变。

1  胚系突变（germline mutation）

突变存在于全身所有细胞，主要导致遗传病。基因检测的检材可以是血液、唾液、组织等。

2  体细胞突变（somatic mutation）

突变于身体局部细胞，主要导致癌症。基因检测的检材需要病变部位的组织材料，如固体瘤需要穿刺或者手术取得的癌组织和癌旁组织（对照）；白血病需要外周血和唾液（对照）。

第四节  经典分类

1.      单碱基取代

2.      插入或缺失

3.      移码突变

4.      基因倒位

5.      基因融合

6.      不等交换

7.      动态突变

第五节  动态突变遗传病举例

1.      亨廷顿舞蹈病（HD）

2.      脊髓延髓肌萎缩（SBMA）

3.      强直性肌营养不良症（DM）

4.      脊髓小脑共济失调(SCA-1)

5.      轻度脆性X智力低下(FRAXE)

6.      齿状核红核苍白球丘脑下体萎缩(DRPLA)

7.      眼咽型肌营养不良症(OPMD)