概要：近几年，癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。然而，一个不可忽视的问题是，目前，只有少部分癌症患者能够获益于这类疗法。这究竟是为什么呢？近日，来自美国Memorial Sloan Kettering癌症中心等机构的一个科学家小组发现，原来，有些癌症患者天生就携带了响应免疫疗法的基因——HLA基因！
 

免疫治疗药物叫做免疫检查点抑制剂，其原理是免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。他们甚至可以把晚期癌症缩小到不能再被检测到的水平。但对于大多数患者来说，这些药物在他们身上并没有起到作用，基因解码研究人员正解密其中的原因。

现在对于应用免疫检查点抑制剂治疗的人群，来自美国Memorial Sloan Kettering癌症中心等机构的一个科学家小组进行了最大规模的基因信息分析并发现，人类天生的某些基因（称为生殖细胞基因）可能起着至关重要的作用。

下面我们一起和本研究的作者之一Timothy A. Chan博士谈谈他们的团队发现了什么，对癌症的治疗有什么意义？
 

Timothy A. Chan博士

Q：这项研究与其他免疫疗法的研究有什么不同？

首先，我们观察了1500多名接受过免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，研究包括许多患不同类型的癌症的病人。因此，我们的发现不仅仅是一种类型的癌症患者接受某种特定的药物治疗，其研究内容是很更多的。

另一个不同点是，我们不仅研究了肿瘤组织内部的基因变化，同时也对某些与生俱来的基因（生殖细胞基因）进行了研究。具体而言，我们研究了人类白细胞抗原（HLA）基因。这些基因对于调节免疫系统以及影响人体的抵抗能力是至关重要的。

更重要的是HLA系统被用于匹配干细胞和骨髓移植的接受者和捐赠者。HLA基因能够“教”免疫系统中的T细胞识别什么是“自己”，什么是“异己”。对于移植，我们希望供体的HLA系统与接受者相似，即捐献的T细胞不会攻击受体的组织。在癌症的治疗中，我们希望提高T细胞破坏肿瘤细胞的能力，而HLA蛋白决定T细胞可以看到什么。以前的研究没有仔细研究HLA生殖细胞基因对免疫治疗反应的影响。

Q：是什么让你想到这些HLA基因以及它们与免疫治疗反应的关系？

研究人员早就知道，HLA基因在人们对感染的反应中起作用。某些HLA基因位点与HIV，乙型肝炎和疟疾患者的预后相关。HLA基因是所有人类基因中最多样化的，这是经过人类不断的进化形成的，以提高我们的免疫系统克服感染的能力。例如，在疟疾很常见的非洲，人们已经进化了HLA基因，帮助他们识别并抵抗这些特殊的感染。在世界其他地区，人们也可能进化了HLAs，以抵御那里常见的感染。人体经常受到病原体的攻击，而HLA能让我们识别和消除它们。

我们想了解患者中的HLA基因如何影响他们对抗癌免疫疗法有不同的反应。

Q：免疫检查点抑制剂治疗效果好的人与治疗效果不佳的人相比，HLA基因有什么不同？

我们在研究中发现，与治疗效果不佳的人相比，他们的HLA基因更具多样性和变异性，变异更多的人对免疫治疗的反应要好得多。在之前，没有人曾经在接受免疫治疗之前检测过HLA基因突变情况，这是一个新的发现。

Q：这个发现是否让你感到惊讶？

不完全是的。几年前，MSK的研究小组和其他研究人员开始研究肿瘤基因组对免疫治疗反应的影响。我们发现突变更多的肿瘤更能被免疫系统识别。

我们最新的发现代表了同一个硬币的另一面：就像具有更多基因变化的肿瘤更能被免疫细胞识别一样，而HLA基因突变意味着某个人的免疫系统有更强的识别能力。这都是最大限度地发挥免疫系统的能力，看到并摧毁癌细胞。

随着世界各地越来越多的人受到免疫检查点抑制剂的治疗，观察到世界不同地区出现不同的应答率。例如，在北欧进行的研究表明，总体而言，一些药物的反应比例较低。根据我们的最新发现，这是有一定道理的，因为已知的这些人群的HLA基因具有较少的多样性。
 

Q：这个发现会改变患者的治疗方式吗？

我认为它很快会发挥作用，可以通过基因解码基因检测的方式，检测HLA基因的突变情况，用来预测患者对免疫疗法的疗效情况。

例如，在HLA基因多样性较低，肿瘤突变数目较少的人群中，我们知道他们对免疫检查点抑制剂的反应要小得多，尤其是当这些药物单独给药时。因此，对于这些人群我们可以尝试使用其他治疗方法，避免用药无效延误治疗时机。

目前，我们于今年11月从美国FDA获得授权的MSK-IMPACT测试已经被用于分析患者血液样本中的HLA基因。具体来说，MSK-IMPACT测试使用下一代测序（NGS）技术来快速鉴定468个独特基因的突变，以及患者肿瘤基因组组成中其他的分子变化。通过识别一个特定肿瘤中的基因突变，MSK-IMPACT测试能够为患者和卫生保健专业人员提供有用的信息，为确定最佳的癌症治疗方案提供指导。

Q：这项研究的下一步是什么？

我们的研究结果还需要在前瞻性研究中得到验证，我们相信更多地了解免疫系统识别有助于开发新的癌症治疗方法，如可以单独使用抗癌疫苗或与免疫检查点抑制剂联合使用抗癌疫苗，不同的HLA基因在促进肿瘤排斥反应方面的差异，有助于指导新抗癌疫苗的靶点选择。

小结：总结来说，这一新发现清楚地表明，了解患者的基因型及其肿瘤的突变情况对确定谁能获益于免疫检查点抑制剂至关重要。目前，佳学基因基因解码采用的是更先进的的基因检测技术和药物靶点、药物代谢基因分析引擎。与传统药物敏感性分析方法不同的是这一分析方法是针对药物的识别位点、以及与药物的吸收、利用、代谢和器官毒性相关的基因序列进行检测分析，根据检测结果可以给出个性化的药物分析，并给出药物选择和建议，并对药物使用效果进行评价，帮助提高治疗效果。