【佳学基因检测】拉莫单抗Ramucirumab靶向药物基因检测与结直肠癌

雷莫芦单抗基因检测导读：

拉莫单抗（Ramucirumab），以商品名Cyramza在市场销售，是一种单克隆抗体，用于治疗多种类型的癌症。它通过特定的机制靶向和抑制肿瘤生长。以下是其抗癌效应的机制和原因的概述：

作用机制：

拉莫单抗靶向并结合到一种名为血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的蛋白质上。VEGFR2在促进新血管形成的过程中发挥着关键作用，这个过程被称为血管新生。通过与VEGFR2结合，拉莫单抗阻断了血管内皮生长因子（VEGF）与受体的相互作用，从而抑制了血管新生。

肿瘤细胞需要血液供应才能生长和扩散。通过抑制血管新生，拉莫单抗减少了肿瘤的血液供应，使其缺乏必要的氧气和营养物质来维持生存和生长。这可以导致抑制肿瘤生长，并在某些情况下甚至导致肿瘤的退缩。

靶点：

拉莫单抗的主要靶点是VEGFR2，一种位于内皮细胞表面的受体，它覆盖在血管上。VEGFR2的激活通过刺激内皮细胞增殖和迁移来促进新血管的形成。通过阻断VEGFR2，拉莫单抗干扰了血管新生所涉及的信号传导途径，并抑制了肿瘤内血管的生长。

抗癌效应：

拉莫单抗抑制血管新生具有多种抗癌效应：

减少肿瘤的血液供应：通过阻断VEGFR2，拉莫单抗减少了肿瘤内新血管的形成，从而降低了血液供应和对肿瘤细胞的营养输送。

抑制肿瘤生长：降低的血液供应限制了氧气和营养物质的供应，从而抑制了肿瘤细胞的增殖和生长。

增强对化疗和放疗的敏感性：拉莫单抗通过抑制血管新生，可以改善化疗药物或放射治疗药物到达肿瘤部位的效果，增强它们的疗效。

需要注意的是，拉莫单抗的使用和其疗效可能因所治疗的具体癌症类型和阶段而有所不同。是否使用拉莫单抗通常由医疗专业人员根据患者的具体情况和治疗计划决定。
 

血管新生与结直肠癌

血管新生是一个在分子和遗传水平上正确调节的复杂过程。尽管它是包括胚胎发育、伤口愈合和月经在内的许多生理过程的重要组成部分。肿瘤致病基因鉴定基因解码表明，它也是肿瘤生长和转移的关键因素，血管新生的任何方面的失调都会促进这些事件的发生。血管新生表型的"开关"被认为是恶性过程的标志，即促血管生成机制压倒了血管生成的负调节因子。这为肿瘤靶向药物基因检测提供了依据。

肿瘤生长需要通过表达促血管生成生长因子来获得血管供应，包括VEGF家族的配体成员。许多肿瘤类型，包括结直肠癌，在肿瘤进展和预后不良方面与VEGF的过度表达有关。VEGF相关基因家族是由六种分泌型糖蛋白组成的促血管生成和淋巴血管生成生长因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）-1和-2。VEGF配体通过多个不同的受体介导其促血管生成效应（图1）。贼初在内皮细胞上鉴定并作为特异性酪氨酸激酶受体VEGFR-1。后来发现了另一个酪氨酸激酶受体VEGFR-3，并主要与淋巴血管生成相关。VEGFR-2是VEGF-A对内皮细胞的几种生理和病理效应的主要介导者，包括增殖、迁移、存活和渗透性。在成年人中，VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞、巨核细胞和造血干细胞上。当VEGF与内皮细胞中其受体的外胚层结合时，VEGF通路被启动。这种结合激活内在的酪氨酸激酶活性，启动细胞内信号传导。临床前研究已经证明，阻断VEGF-A/VEGFR-2相互作用可以抑制肿瘤血管新生和生长，使其成为抗癌治疗中有希望的方法。

结直肠癌中的抗血管生成药物

在结直肠癌的背景下，VEGF的表达与新生血管的诱导和维持相关，并与微血管计数相关。它在这些患者中在肿瘤生长和转移中起着关键作用。大量的研究已经投入到开发抗血管生成药物上，在过去的十年中，有四种药物被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种针对VEGF-A的人源化免疫球蛋白单克隆抗体。它能结合VEGF-A的所有亚型，阻断其与相应受体的结合。贝伐单抗是FDA批准的少有用于一线治疗转移性结直肠癌的抗血管生成药物。这一批准基于一个III期临床试验，比较了IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸）与IFL联合贝伐单抗的疗效，结果显示联合治疗在总生存期、无进展生存期和应答率方面都优于IFL单药治疗。在二线治疗中，E3200研究比较了贝伐单抗联合FUFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）与FUFOX单药治疗贝伐单抗未用过的转移性结直肠癌患者，在经历了氟尿嘧啶和伊立替康的一线治疗后出现进展，结果显示联合治疗在总生存期、无进展生存期和应答率方面具有优势。TML试验评估了在一线化疗加贝伐单抗治疗后在二线治疗中继续使用贝伐单抗的效果，该研究显示继续使用贝伐单抗可以改善总生存期。

阿法利切普（Aflibercept）是一种重组融合蛋白，作为可溶性受体结合VEGF-A、VEGF-B和PIGF。VELOUR研究比较了阿法利切普与FOLFIRI联合治疗和安慰剂加FOLFIRI治疗转移性结直肠癌患者，在一线奥沙利铂类药物和氟嘧啶治疗后出现进展的情况下，联合化疗与阿法利切普相比显著改善了总生存期、无进展生存期和应答率。

雷度沙替尼（Regorafenib）是一种多激酶抑制剂，靶向包括BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）、RET、RAF-1和p38 MAP激酶。贼近的研究表明，在HCT116结肠癌细胞中，RAF可能是雷度沙替尼的关键靶点。在化疗无效的情况下，它在III期临床试验中与安慰剂相比，显示出总生存期和无进展生存期的显著改善，尽管差异较小。

贼新获批的药物是拉莫单抗（Ramucirumab，IMC-1121B；ImClone Systems，纽约，美国），它是一种全人源化的IgG1免疫球蛋白单克隆抗体，与VEGFR-2的细胞外结合区结合亲和力很高。RAISE试验评估了在一线奥沙利铂/氟嘧啶化疗联合贝伐单抗治疗后继续加用拉莫单抗与FOLFIRI联合治疗的效果，结果显示在总生存期和无进展生存期上均有显著改善。