【佳学基因检测】如何通过基因检测选德喜曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗乳腺癌靶向药物

靶向药物基因检测导读：

德喜曲妥珠单抗（Dezma®）是一种人源化的单克隆抗体，也称为DS-8201a，由针对HER2受体的抗体与拓扑异构酶I抑制剂衍生物结合而成。它被开发用于治疗HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌，该疾病的患者HER2基因过表达或HER2基因放大。这种药物可以针对HER2阳性乳腺癌的肿瘤细胞进行有选择性地杀死，并且具有较低的毒副作用，临床试验结果表明，其治疗效果显著，相对于其它药物有更长的进展生存期（PFS）和较高的总体反应率（ORR）。德喜曲妥珠单抗已经获得多个国家的批准，包括美国FDA和日本厚生劳动省。

恩美曲妥珠单抗（Enhertu®）是一种针对HER2阳性乳腺癌的抗体药物偶联物（ADC），由一个针对HER2受体的单克隆抗体与含有拓扑异构酶抑制剂的化学药物组合而成。该药物可针对HER2过度表达的乳腺癌细胞进行有选择性地杀死，并可穿透肿瘤细胞内部，释放其载体内部的药物以发挥治疗效果。恩美曲妥珠单抗已经获得了多个国家的批准，包括美国FDA和欧盟EMA。在临床试验中，恩美曲妥珠单抗被证明对于HER2阳性乳腺癌患者具有显著的疗效和生存期的改善，且其不良反应相对较轻。恩美曲妥珠单抗是一种创新的治疗方案，为HER2阳性乳腺癌患者提供了一种更加有效和安全的治疗选择。

德喜曲妥珠单抗（Dezma®）和恩美曲妥珠单抗（Enhertu®）是两种针对HER2阳性乳腺癌的抗体药物偶联物（ADCs）。

主要比较如下：

成分不同：德喜曲妥珠单抗由针对HER2受体的抗体与拓扑异构酶I抑制剂衍生物结合而成，而恩美曲妥珠单抗则由针对HER2受体的单克隆抗体与含有拓扑异构酶抑制剂的化学药物组合而成。

药理作用不同：德喜曲妥珠单抗的毒性药物为拓扑异构酶I抑制剂，可阻止肿瘤细胞的DNA复制和修复；而恩美曲妥珠单抗的毒性药物也是拓扑异构酶抑制剂，但是可穿透肿瘤细胞内部，释放其载体内部的药物以发挥治疗效果。

临床应用不同：德喜曲妥珠单抗主要用于治疗HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌，而恩美曲妥珠单抗则被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，尤其是在治疗耐药性强或无法耐受其它治疗的患者。

临床试验结果不同：两种药物的临床试验结果有所不同。在一些研究中，恩美曲妥珠单抗表现出更显著的治疗效果和生存期改善。

不良反应有所不同：两种药物的不良反应有所不同。德喜曲妥珠单抗可能会导致骨髓抑制、胃肠道不适、肝功能异常等；而恩美曲妥珠单抗的常见不良反应包括贫血、白细胞减少、疲劳、恶心、呕吐等。

总之，两种药物都是针对HER2阳性乳腺癌的创新治疗方案，可以有选择性地杀死HER2过度表达的乳腺癌细胞，并为患者提供更为有效和安全的治疗。
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乳腺癌靶向药物基因检测需要解决的问题

乳腺癌是全球女性中最常见和最致命的癌症，约有20%的乳腺癌患者的肿瘤过度表达人类表皮生长因子受体2（HER2）。虽然HER2定向治疗已经改善了疾病预后，但对于局部晚期或转移性疾病并不具有治愈作用，大多数患者会出现疾病进展。

新诊断的HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗是pertuzumab和trastuzumab（抗HER2抗体）联合使用taxane。对于在此治疗后疾病进展的患者，标准的二线治疗是trastuzumab emtansine。EMILIA试验的结果表明，使用trastuzumab emtansine治疗可导致中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为30.9个月。

Trastuzumab deruxtecan（也称为T-DXd和DS-8201）是一种抗体-药物偶联物，由人源化的抗HER2单克隆抗体通过四肽基可断裂连接剂与拓扑异构酶I抑制剂荷载物相连。它具有高药物-抗体比约为8的独特设计，保持稳定，从而输送内化并被过度表达于癌细胞中的溶酶体酶选择性剪断的有效细胞毒荷载物，这个过程可能会减少系统毒性作用。因此，高效的荷载物只会在HER2过度表达的肿瘤细胞内释放，诱导DNA损伤，从而通过同伴效应使目标肿瘤细胞和周围的肿瘤细胞发生凋亡。

第2期单组DESTINY-Breast01研究表明，trastuzumab deruxtecan在重度预处理的HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有持久的抗肿瘤活性。该研究的结果导致trastuzumab deruxtecan获得加速批准，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，这些患者在转移性疾病背景下接受了两种或两种以上的先前HER2抗体为基础的方案。在该研究中，接受trastuzumab deruxtecan治疗的患者中有60.9%（95％置信区间[CI]为53.4至68.0）的患者出现总体反应（完全或部分反应），中位无进展生存期为16.4个月（95％ CI，12.7至未到达）；这些结果表明，trastuzumab deruxtecan的疗效明显优于当前可用的HER2定向方案，并为比较trastuzumab deruxtecan与trastuzumab emtansine的头对头试验提供了充分的支持。在这里，乳腺癌靶向药物基因检测报告进行中的第3期DESTINY-Breast03试验的第一次中期分析结果。

乳腺癌靶向药物基因检测临床实验是如何进行的？

乳腺癌靶向药物基因检测进行了DESTINY-Breast03研究，这是一项第3期、多中心、开放标签、随机主动对照试验，旨在评估trastuzumab deruxtecan与trastuzumab emtansine在HER2阳性、无法手术或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者在晚期或转移性疾病背景下使用trastuzumab和紫杉醇治疗后进展，或在新辅助或辅助治疗中使用trastuzumab或紫杉醇治疗后6个月内进展。患者以1:1的比例随机分配接受trastuzumab deruxtecan或trastuzumab emtansine治疗。随机化使用交互式网络系统进行，并根据激素受体状态（阳性或阴性）、以前是否接受过pertuzumab治疗以及内脏疾病病史进行分层。

如果患有临床稳定的既往治疗的脑转移患者可以符合纳入标准。但如果患有需要治疗的症状性脑转移，曾接受HER2抗体-药物偶联物治疗（包括trastuzumab emtansine）治疗转移性疾病，或曾患有非感染性间质性肺病并接受过糖皮质激素治疗，或者筛查时影像学无法排除间质性肺病，则不符合纳入标准。有关符合条件的详细信息可在本文的全文和补充附录中找到。trastuzumab deruxtecan的剂量为每3周一次，每千克体重5.4毫克静脉注射，trastuzumab emtansine的剂量为每3周一次，每千克体重3.6毫克静脉注射。
 

乳腺癌靶向药物基因检测临床实验结果简介

在524名随机分配的患者中，使用德喜曲妥珠单抗的患者12个月内无疾病进展的比例为75.8%（95%置信区间[CI]，69.8至80.7），而使用恩美曲妥珠单抗的患者为34.1%（95% CI，27.7至40.5）（进展或任何原因死亡的风险比为0.28; 95% CI，0.22至0.37; P<0.001）。12个月存活的患者比例为德喜曲妥珠单抗组94.1%（95% CI，90.3至96.4），恩美曲妥珠单抗组85.9%（95% CI，80.9至89.7）（死亡的风险比为0.55; 95% CI，0.36至0.86; 未达到预先规定的显著性边界）。使用德喜曲妥珠单抗的患者中，整体缓解（完全缓解或部分缓解）的发生率为79.7%（95% CI，74.3至84.4），而使用恩美曲妥珠单抗的患者中为34.2%（95% CI，28.5至40.3）。任何等级的药物相关不良事件发生率为德喜曲妥珠单抗组98.1%，恩美曲妥珠单抗组86.6%，而药物相关的3级或4级不良事件的发生率分别为45.1%和39.8%。在德喜曲妥珠单抗组中，经过仲裁的药物相关性间质性肺疾病或肺炎的发生率为10.5％，而在恩美曲妥珠单抗组中为1.9％；其中无任何事件为4级或5级。
 

关于乳腺癌靶向药物基因检测的共识性意见

在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，接受德喜曲妥珠单抗的疾病进展或死亡风险低于接受恩美曲妥珠单抗的患者。以盲法独立中央评估为评估标准的进展无瘤生存期明显优于恩美曲妥珠单抗。在12个月时，德喜曲妥珠单抗组中有75.8%的患者未经病情进展，而恩美曲妥珠单抗组中只有34.1%的患者未经病情进展（进展或任何原因死亡的风险比为0.28；P<0.001）。此外，根据研究者的评估，中位进展无瘤生存期显示出约1.5年的益处。该益处在重要的亚组中保持一致，包括激素受体状态、先前的珂珂单抗治疗、内脏疾病史、有无稳定的脑转移病灶以及先前治疗的次数。在所有进展无瘤生存期评估中（中央评估、研究者评估和亚组分析），风险比均表明，与恩美曲妥珠单抗相比，德喜曲妥珠单抗的疾病进展或死亡风险降低约70%。

在乳腺癌靶向药物基因检测中，三甲酸替欣单抗的中位无进展生存期估计值为6.8个月（由中央评估确定），低于2009年至2011年招募的EMILIA试验中的报道。在EMILIA试验中，三甲酸替欣单抗的中位无进展生存期为9.6个月，拉帕替尼加卡培他滨的中位无进展生存期为6.4个月（进展或任何原因导致死亡的风险比为0.65，95%置信区间0.55至0.77，P<0.001），这些结果导致三甲酸替欣单抗获得批准，用于治疗先前已接受三甲酸替欣单抗和紫杉醇类治疗的转移性疾病患者。8在当前试验与EMILIA试验中观察到的三甲酸替欣单抗疗效差异可能是由于先前接受帕珠单抗的使用不同。大多数参加乳腺癌靶向药物基因检测的患者之前接受了帕珠单抗治疗。在EMILIA试验期间，帕珠单抗是一种研究性药物。16在这里观察到的三甲酸替欣单抗的较短无进展生存期与最近评估三甲酸替欣单抗在转移性疾病中与紫杉醇类联合帕珠单抗和三甲酸替欣单抗的一线治疗后疗效的研究一致，包括KATE2试验和现实世界的研究，其中中位无进展生存期范围为3.0至6.8个月。17-20在这个试验中，在三甲酸替欣单抗组接受过先前帕珠单抗治疗的患者亚组和未接受该治疗的患者亚组之间，没有明显的无进展生存率差异；然而，分层并未区分帕珠单抗作为辅助治疗和作为转移性疾病治疗的使用。此外，乳腺癌靶向药物基因检测还包括来自尚未普及使用曲妥珠单抗乳酸钠盐的国家的患者，这种情况导致了纳入了接受更晚期治疗但仍符合纳入标准的患者。值得注意的是，按照先前治疗线数分层后，曲妥珠单抗乳酸钠盐在无治疗或一线治疗后的患者中的中位无进展生存期比接受两条或更多先前治疗线的患者明显更长（分别为8.0个月和5.6个月）。

相对于曲妥珠单抗乳酸环酰胺盐，使用曲妥珠单抗德乐色汀呈现了早期和持续分离的生存曲线，显示出整体生存方面的优势趋势。P值没有跨过预先规定的统计显著性阈值；目前仍有407名患者正在接受随访。

几乎所有患者（96.6%）使用曲妥珠单抗德乐色汀都得到了疾病控制。相比曲妥珠单抗乳酸环酰胺盐组，曲妥珠单抗德乐色汀组患者的完全缓解比例几乎是两倍（16.1% vs. 8.7%）。使用曲妥珠单抗德乐色汀组的患者中，只有1.1%的患者的最佳总体反应是进展性疾病，而使用曲妥珠单抗乳酸环酰胺盐组的患者中这一比例为17.5%。使用曲妥珠单抗德乐色汀的反应通常是快速的，反应时间中位数对应于开始治疗后安排的第一次肿瘤扫描。

治疗开始后的不良事件发生率在trastuzumab deruxtecan组和trastuzumab emtansine组中相似（分别为99.6%和95.4%）。trastuzumab deruxtecan的安全性与DESTINY-Breast01试验中观察到的类似。然而，本次试验中间质肺病和肺炎的发生率比trastuzumab deruxtecan的其他临床试验（12,21,22）中的数字低，且未报告4级或5级事件。这种结果的差异可以解释为本次试验的患者接受了更早的治疗线，并且这些不良事件的认识得到了增强。在DESTINY-Breast01试验中，间质性肺病或肺炎的发生被认为是与trastuzumab deruxtecan相关的重要风险。随着认识的不断提高，对间质性肺病和肺炎的管理指南已被纳入DESTINY临床试验计划。乳腺癌靶向药物基因检测中大多数与药物有关的间质性肺病或肺炎事件为1级或2级，仅报告了两个3级事件。

对于间质性肺疾病和肺炎的管理指南建议密切监测症状，以识别潜在的事件，并积极管理护理，包括剂量调整、治疗以及在发生任何2级或更高级别的间质性肺疾病或肺炎事件后强制停用曲妥珠单抗毒素结合物。由于间质性肺疾病和肺炎，停药造成的不良事件中，曲妥珠单抗毒素结合物组因此停药的比例超过了一半。除了间质性肺疾病和肺炎外，因不良事件而停药的患者百分比在两个治疗组中是相似的。

这些数据显示，在先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与曲妥珠单抗乳酸甲酯相比，曲妥珠单抗-德鲁汀对降低疾病进展或死亡风险更为优越。治疗曲妥珠单抗-德鲁汀会出现经过裁决的间质性肺病和肺炎，但在乳腺癌靶向药物基因检测中，这些事件的发生率数值较低；在其临床应用中，需要进行仔细的监测。对于先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗以及珂妥珀治疗（在可用情况下）的HER2阳性转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗-德鲁汀是一种有效的新治疗方案。