【佳学基因检测】HER-2扩增阳性晚期胃食管结合部癌患者通过AK104/卡多尼单抗（PD-1/CTLA-4双特异性）联合化疗获得完全缓解

胃癌靶向药物导读：

HER-2阳性晚期胃食管结合部癌患者接受PD-1/CTLA-4双特异性免疫治疗联合化疗，获得完全缓解。 它为 HER-2 阳性患者提供了一种新颖、高度特异性和高效的治疗选择。 当曲妥珠单抗不可行时，它的使用应被视为一种新的治疗方法。 目前，基因解码指导下的肿瘤靶向药物治疗正在努力克服这种阻力。

胃癌靶向药物基因检测及其治疗共识性知识介绍：

HER-2 是晚期胃癌 (G) 或胃食管结合部 (GEJ) 癌最突出的治疗靶点。 自 2010 年以来，抗 HER2 抗体曲妥珠单抗联合化疗已成为 HER-2 阳性胃癌 (G) 或胃食管结合部 (GEJ) 癌的标准一线治疗。 同时结合两个不同 HER-2 表位 (KN026) 的新型双特异性抗体的开发以及具有旁观者效应的抗体-药物偶联物（ADC，例如 T-DM1 和 DS8201 和 RC48）的使用正在提供新的工具来 对抗 HER-2 阳性晚期癌症的异质性。 佳学基因所收集的靶向药物基因检测已经证实，抗 HER-2 效应涉及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，免疫机制优于细胞内信号传导。 免疫疗法在抗肿瘤药物领域发挥着越来越重要的作用，并取得了相当大的临床成功。 在HER-2阴性晚期胃癌治疗过程中，免疫检查点抑制剂（natriculumab/sintilimab）联合化疗相比单纯化疗晚期胃癌 (G) 或胃食管结合部 (GEJ) 癌的一线治疗取得了总生存期（OS）和无进展 生存（PFS）的好处。 近期KEYNOTE-811试验的阳性结果表明，可以更好地了解抗HER-2疗法的免疫效应，并阐明免疫疗法与抗HER2疗法联合治疗的有效性。 FDA 推荐了这种免疫靶向和化疗的组合。 目前，没有排除靶向药物的治疗 HER-2 扩增阳性的方案。 佳学基因肿瘤精准用药基因检测850病案集收集了一例免疫检查点抑制联合化疗治疗患者的病例。

胃癌靶向药物治疗基因检测案例介绍

42岁男性，无明确诱因，2020年7月出现进食障碍。进食干硬食物症状加重，伴左上腹阵发隐痛，无胸闷或胸痛，无恶心 及呕吐，无呕血及黑便，无发热及寒战等不适。 无自身免疫病史，无肺炎、间质性肺病，无慢性阻塞性肺病（COPD），不量乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），人类免疫缺陷病毒（HIV）携带者，近期未接种疫苗。 2020年8月13日到佳学基因靶向药物基因检测当地合作医院就诊，胃镜显示食管下段、贲门、贲门管腔变窄，允许胃镜通过。 贲门有一个巨大的溃疡。 底部的结核参差不齐，上面覆盖着泥土苔藓（图 1A、B）。 活检病理：低分化腺癌（图1C）。 患者于2020年8月17日到佳学基因合作医院进一步诊治。 颈胸腹盆腔增强CT示：贲门癌累及食管及胃小弯，多发淋巴结转移； 左肺上叶转移； 肝转移（图 1D-F）。 Eastern Oncology Collaborative Group (EOCG)： 1、患者经济基础较差，但作为家庭的经济支柱，患者及家属有强烈的治疗意愿。
 

图1：开始治疗前的基线影像。 (A, B) 胃镜检查显示食管下段、贲门和贲门管腔变窄。 贲门有一个巨大的溃疡。 底部的结核参差不齐，上面覆盖着泥土苔藓。 (C) 苏木精和曙红 (H&E)：低分化腺癌贲门（H&E，原始放大倍数 ×100）。 (D–F) 在原发性 GEJ 癌和肝转移、肺转移和多发淋巴结转移中拍摄的计算机断层扫描 (CT)。

与患者沟通并综合考虑后，患者要求参加“AK104（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）的开放性研究”。 HER-2 状态未知或结果阴性的患者可纳入该组。 他在入学时没有接受 HER-2 和 PD-L1 测试。 AK104 + mXELOX/q14d 的六个周期（AK104 6 mg/kg d1+奥沙利铂 85 mg/m2 d1 + 卡培他滨 1,000 mg/m2 d1–10/Q14d）于 2020 年 8 月 27 日开始。部分反应 (PR) 通过 CT 评估 经过三个和六个周期的治疗（原发灶和肝肺转移灶明显减少）。 第六个疗程后，患者出现乏力、活动后气喘、心慌、咳嗽、痰多、口干、食欲不振等症状。 2020 年 11 月 15 日，进行了一般痰细菌培养和鉴定。 没有发现与炎症相关的细菌。 13种呼吸道病原体检测：流感嗜血杆菌阳性。 PCT：0.10 纳克/毫升。 胸部CT：双肺多发絮状、片状高密度影，间质性肺炎表现（图2A）。 他最近没有感冒，也没有发烧的症状。 此外，结合症状和附加检查排除病毒/细菌性肺炎，考虑免疫性肺炎的可能。 中断抗肿瘤治疗，甲基强的松龙琥珀酸钠（MPSS）80mg静脉滴注5天，口服醋酸泼尼松片（减量），患者症状明显改善。 2020年12月28日CT扫描示肺炎好转，肺转移灶持续PR（图2B）。

图 3：PET/CT 和胃镜活检标本证实了完全缓解 (CR)。 (A–E) 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 成像显示 CR 对 AK104 治疗的最佳总体反应。 FDG 亲和力在胃食管交界处、肝脏、肺和多个淋巴结中被废除。 (F-H) 胃镜显示距切牙40cm处可见齿状线，粘膜略粗糙，无狭窄，12时活检。 （我）。 H&E：贲门粘膜浅层有炎性细胞浸润，深层腺体正常，未见癌细胞（H&E，原始放大倍数×100）。

图 4：在最近的随访中，对患者的第一次活检组织进行了下一代测序 (NGS) 和免疫组织化学 (IHC)。 (A) 活检组织的肿瘤精准用药850基因检测在最近的随访中指导后续治疗。 结果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突变； 拷贝数 58.4934 (HER-2), 15.158 (CCNE1)； 结构变异 (SV) ERBB2、CDK12； 肿瘤突变负荷 (TMB) = 3.1，微卫星稳定性 (MSS)。 (B–D) IHC：EBV (−)、PD-L1 综合阳性评分、CPS = 3 (PD-L1,22C3)、HER-2 (3+)（×100 原始放大倍数）。 *在55位，碱基G变为T，导致本应翻译成E（谷氨酸）的密码子变成终止密码子，导致翻译终止。

肿瘤靶向药物基因检测的多学科讨论结果

胃癌是一种异质性疾病，HER-2 阳性患者对当前标准疗法的反应各不相同。 造成这种情况的一个关键原因是对导致癌症侵袭性和治疗结果差异的潜在分子机制关注不够。 几项研究已经证实，抗 HER-2 效应涉及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，免疫机制优于细胞内信号传导。 在免疫活性小鼠的两种癌症模型中，巨噬细胞和 NK 细胞（Ab 依赖性细胞毒性的主要效应细胞）的募集或下调阻断了曲妥珠单抗对肿瘤控制的作用。 Ab 依赖性细胞毒性 (ADCP) 和 Ab 依赖性细胞吞噬作用 (ADCC) 被验证为曲妥珠单抗的新作用机制。 提出巨噬细胞和 NK 细胞的激活可以通过增强 ADCP 和 ADCC 来增强曲妥珠单抗和其他 Ab 免疫疗法的抗癌功效，表明靶向作用是免疫作用的次要作用。 III 期 KEYNOTE-811 试验 (NCT03615326) 的中期数据已经公布。 在前 264 例患者事件中，帕博利珠单抗组的客观缓解率（次要终点）为 74.4%，安慰剂组为 51.9%（P = 0.00006），完全缓解率更高（11.3% 对 3.1%）。 该试验的结果仍然未知，但结合动物实验和目前的结果表明，可以更好地理解抗 HER-2 疗法的免疫效果。

 

对于这位患者来说，参与AK104联合化疗既是机遇也是挑战。 如果提前知道 HER-2 阳性状态，该患者将无法参加该试验，并且应用目前的标准抗 HER-2 治疗，他可能无法达到 CR。 机缘巧合，可以打破指南的束缚，创新应用排除抗HER-2疗法，可以达到如此惊人的临床效果（图5）。 抗肿瘤药物的快速发展极大地改变了治疗癌症的方式。 目前，治疗肿瘤的方法越来越多，很多方法过于复杂。 治疗效果没有明显提高，但不良反应明显增加。 我们治疗的目的是治愈疾病，而不是使治疗复杂化。 跨界竞争——竞争者不是来自同一行业。 就像马车时代，人们追求的是更快的马，但再快的马也敌不过后来发明的汽车。 从其他认知维度理解某些东西通常会打开解决问题的局面。 对于HER-2阳性患者，PD-1/CTLA-4双特异性治疗与PD-1/PD-L1一样，对MSI-H/dMMR人群具有良好疗效[14]，进而实现弯道超车和变道加速，带来 为更多 HER-2 扩增阳性患者提供新的一线治疗选择。

 

胃癌靶向药物基因检测病例收获

根据佳学基因《消化道肿瘤靶向药物基因检测病案集》，HER-2阳性晚期GEJ癌患者接受了PD-1/CTLA-4双特异性免疫治疗联合化疗，获得了完全缓解。 最简单有效的治疗是最好的养生之道。 它为[TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突变； 拷贝号 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)； 结构变异（ERBB2、CDK12）； IHC：HER-2 (3+)、EBV (−)、TMB-L (3.1)、MSS] 亚型胃癌。 该病例说明了该方案的临床获益，可能成为HER-2阳性患者的一线治疗选择，但仍需进一步的临床试验证实。