【佳学基因检测】肿瘤靶向药物劳拉替尼Lorlatinib基因检测与基因解码

肿瘤靶向药物基因检测导读：

Lorlatinib 是第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗 ALK 阳性肺癌。《肿瘤靶向药物基因检测》提供了有关劳拉替尼的药理学和临床特征的信息，包括其疗效和相关的不良事件。如今，由于劳拉替尼等药物的积极开发，ALK 阳性肺癌的治疗更加复杂。讨论了关键临床试验以及劳拉替尼作为 ALK 阳性肺癌治疗药物的现状和未来的治疗挑战。如今，由于劳拉替尼等药物的积极开发，ALK 阳性肺癌的治疗更加复杂。肿瘤靶向药物临床应用及其对基因检测结果的依赖性描述了将劳拉替尼纳入治疗计划的逻辑，并阐明了 ALK 阳性肺癌治疗的未来。

肿瘤靶向药物劳拉替尼Lorlatinib基因检测与基因解码关键词：

• 脑转移

•  药效学

•  药代动力学

•  临床应用结果

•  抵抗性

•  治疗顺序
   

肿瘤靶向药物劳拉替尼Lorlatinib与基因检测

肺癌是世界上癌症相关死亡的首要原因。大约 35-39% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在转移或进展后被诊断患有该疾病，此时 5 年生存率仅为 7%，尽管这一情况正在逐渐改善。需要在信号通路的背景下考虑肺癌的遗传异常，这些通路可以成为治疗靶点。在这方面已经开发了许多药物。其中一些药物，包括 EGFR 和 ALK 抑制剂，已成为细胞毒性化疗的一线替代药物。在酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 中，ALK 抑制剂在接受肺癌治疗的患者中实现了最长的生存时间。ALK 阳性肺癌的中位总生存期已经超过 80 个月 。

ALK 基因通过与另一个基因融合而重排可以促进肿瘤的生长 。2007年在部分NSCLC患者中发现了EML4-ALK融合基因。流行病学数据表明，ALK 重排发生在大约 4–5% 的 NSCLC 患者中 。

作为 c-Met 抑制剂开发并作为 ALK 抑制剂商业化的药物克唑替尼的成功导致了 ALK 阳性肺癌疗法的进一步发展 。随后的 TKI（例如，ceritinib、alectinib、brigatinib 和 lorlatinib）几乎已在全球范围内批准用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 。然而，这些治疗始终会导致耐药性的发展，从而促进疾病进展。第二代 ALK-TKI alectinib 表现出安全性，允许其使用更长时间；然而，它的使用也与耐药性的发展有关 . 因此，需要进一步改进 ALK 检测和治疗，以成功诊断和治疗 ALK 阳性肺癌的多种表现 。

劳拉替尼Lorlatinib 是一种口服小分子 ALK 和 ROS1 激酶抑制剂，已被开发为第三代 ALK-TKI，以解决耐药性并改善 ALK 阳性 NSCLC 患者的脑渗透。根据 I/II 期研究的结果，劳拉替尼于 2018 年 9 月在日本获批用于治疗 ALK 阳性 NSCLC，同年 11 月在美国获批。此外，美国 FDA 以及日本和欧洲的监管机构扩大了对劳拉替尼的批准，将其用于 ALK 阳性的转移性 NSCLC 患者的一线治疗 。本综述讨论了劳拉替尼作为 ALK 阳性肺癌治疗药物的现状以及未来的治疗挑战。

劳拉替尼为什么会成为肿瘤靶向药物

在开发过程中，劳拉替尼被称为 PF-06463922。它具有大环结构，是通过基于结构的药物设计设计的，重点是亲脂效率和其他生化特性的优化。劳拉替尼表现出良好的吸收、分布、代谢和排泄；它还显示出通过P糖蛋白流出的可能性较低，并且具有良好的被动渗透性 。

人体中劳拉替尼代谢的主要途径是氧化和葡萄糖醛酸结合。体外研究表明，劳拉替尼代谢物主要通过 CYP3A 和 UGT1A4 产生；CYP2C19、CYP2C8 和 UGT1A3 仅表现出轻微的参与。据报道，劳拉替尼的血浆蛋白结合率为 66% 。当 27 名健康成人在高脂肪餐后空腹时单次口服 100 毫克剂量的劳拉替尼时，外推到无穷大的曲线下面积和最大血浆浓度（餐后/空腹）值分别为 104.7% 和 90.9% ， 分别。

劳拉替尼具有良好的口服生物利用度。在通过口服利托那韦抑制 CYP3A4 的非临床研究中，正如使用口服依克立达同时抑制P-糖蛋白一样，这些抑制性相互作用导致劳拉替尼脑内绝对浓度增加 16 倍，且无明显毒性，这可能是有助于优化劳拉替尼的临床应用。另一项研究还表明，与单剂量的劳拉替尼相比，每天同时使用利福平（一种有效的 CYP3A 诱导剂）可显着降低血浆浓度 ]. 此外，所有健康参与者都有严重但自限性的转氨酶水平升高。基线 ALB 水平和劳拉替尼每日总剂量与劳拉替尼清除率显着相关，而质子泵抑制剂的使用与劳拉替尼吸收速率常数降低显着相关；然而，这些因素对劳拉替尼血浆药代动力学没有临床意义的影响 。

在药效学方面，在皮下移植了 NCI-H3122 细胞系（源自人非小细胞肺癌 [NSCLC]）和 NIH3T3 细胞系（源自小鼠成纤维细胞）的裸鼠中测定了肿瘤生长抑制作用包含具有 L1196M、G1269A、I1171T 和 G1202R 突变的 ALK 融合蛋白，这些蛋白对现有的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs；例如克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼）具有耐药性. 在生化测定中，PF-06463922 抑制重组人野生型 ALK 的催化活性，平均 Ki 水平 <0.07 nM。此外，使用 PF-06463922 对抗克唑替尼耐药的 ALK 突变（例如，L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R 和 S1206Y）与范围从 <0.1 到 0.9 nM 的平均 Ki 值相关。因此，这种第三代 TKI 可有效对抗第一代或第二代 ALK-TKI 治疗后出现的大多数已知耐药突变体。关于药代动力学-药效学关系，在移植了表达克唑替尼耐药 ALK L1196M 突变的 H3122 NSCLC 细胞或表达 CD74- ROS1突变。

在 I/II 期研究中，PF-06463922 的血浆浓度以剂量依赖的方式增加，单剂量为 10-200 mg；多剂量 观察到略高于剂量依赖性的增加。PF-06895751（一种非活性苯甲酸代谢物，由 PF-06463922 的酰胺键和芳香醚键裂解产生）从时间 0 到 τ（给药间隔），血浆浓度-时间曲线下的面积增加了与多剂量的 PF-06463922 相比约 80%，表明与单剂量相比，多剂量的劳拉替尼清除率增加。此外，单剂量或多剂量的亚洲和非亚洲个体之间的劳拉替尼药代动力学参数没有明显差异。

在一项早期试验中，11 名健康男性参与者（平均年龄：37.6 岁）接受了两种治疗方案中的一种：单次口服 100 毫克劳拉替尼，然后静脉注射 50 毫克剂量，或静脉注射劳拉替尼，然后口服劳拉替尼  . 绝对口服生物利用度的调整后几何平均值为 80.78%（95% CI：75.73–86.16）。劳拉替尼消除的估计平均血浆半衰期对于口服剂量为 25.5 小时，对于静脉剂量为 27.0 小时。

在严重肾功能障碍（n = 5）、中度或轻度肾功能障碍（每组 n = 8）或正常肾功能（n = 8）患者的 I 期研究（NCT03542305）中，肾功能障碍对 lorlatinib 安全性和药代动力学进行了评估 . 与正常肾功能组相比，轻度、中度和重度肾功能损害组的劳拉替尼血浆浓度-时间曲线外推至无穷大的曲线下面积分别增加了 4%、19% 和 41%；但是，没有报告严重不良事件 (AE)。因此，对于轻度至中度肾功能不全的患者，不建议调整劳拉替尼的剂量，而对于重度肾功能不全的患者，建议减少劳拉替尼的起始剂量（从每天一次 100 毫克减至每天一次 75 毫克）。已经发表了几篇关于劳拉替尼药理学的详细评论。

劳拉替尼基因检测的临床试验结果

在 I/II 期劳拉替尼研究 (NCT01970865) 的 I 期部分，55 名晚期 NSCLC 患者入组，其中 54 名接受治疗，53 名确诊为 ALK 或 ROS1 状态（即 41 名 ALK 阳性患者和 12 名 ROS1 阳性患者患者）进行分析 . 28 名患者之前接受过两种或多种 ALK-TKI 治疗，39 名患者有脑转移。患者口服劳拉替尼，剂量为 10 至 200 毫克，每天一次或 35-100 毫克，每天两次。在每天一次 200 mg 的治疗期间，一名脑转移患者由于 2 级 CNS 效应（言语延迟、意识下降和失语症）而无法接受 21 种计划剂量中的 16 种 lorlatinib。这些症状在停用劳拉替尼 48 小时后消失。在接受低剂量劳拉替尼的患者中，每天两次 35 mg 队列中的所有三名患者都耐受治疗，但由于首次肿瘤评估时疾病进展而停用劳拉替尼。此外，每天两次 75 毫克和 100 毫克的治疗耐受性很差，所有四名患者都接受了 100 毫克、每天两次需要减少剂量的队列。因此，没有确定最大耐受剂量；然而，基于剂量间安全性的比较以及给药的便利性和劳拉替尼抑制耐药 ALK G1202R 突变的预测血浆浓度，100 毫克，每天一次被选为推荐剂量。

在上述临床试验中接受治疗的 54 名患者中，5 名高胆固醇血症患者、3 名高甘油三酯血症患者、1 名认知障碍患者、2 名脂肪酶升高患者、3 名体重增加患者和 1 名 AST 水平升高患者中观察到 3 级 AE 。还有两名患者患有 4 级高胆固醇血症，没有一名患者患有 5 级高胆固醇血症。ALK 阳性患者的客观缓解率 (ORR) 为 46%，接受过两种或多种 TKI 治疗的 ALK 阳性肿瘤患者的客观缓解率 (ORR) 为 42%。在对既往 ALK-TKI 有获得性突变的患者和有脑转移的患者中也观察到了反应。

一项涉及 ALK 或 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的 I/II 期研究 (NCT03052608) 的全球 II 期部分证实了劳拉替尼的疗效 ]. 本研究招募了东部肿瘤协作组体能状态为 0-2 且器官功能充足（无论是否存在 CNS 转移）的患者。根据 ALK 和 ROS1 状态以及既往治疗，患者被纳入六个扩展队列 (EXP) 之一。患者每天口服一次劳拉替尼 100 mg。主要终点是 ORR 和颅内 (IC) 转移的反应。患者 (n = 276) 被纳入以下一组： ALK 阳性，未接受治疗（EXP1：n = 30）；ALK 阳性，使用克唑替尼预处理，未进行化疗（EXP2：n = 27）；ALK 阳性，经克唑替尼和化疗预处理（EXP3A：n = 32）；ALK 阳性且既往使用克唑替尼以外的一种 ALK-TKI 联合或不联合化疗（EXP3B：n = 28）；ALK 阳性且接受过两种 ALK-TKI 联合或不联合化疗的预处理（EXP4：n = 65); ALK 阳性且接受过三种 ALK-TKI 联合或不联合化疗的预处理（EXP5：n = 46）；ROS1 阳性且经过或未经过化疗预处理（EXP6：n = 47）。EXP4 中的一名患者被排除在安全性分析之外，因为他在接受劳拉替尼治疗前死亡。在未经治疗的 ALK 阳性患者 (EXP1) 中，ORR 为 90%，三分之二 (67%) 观察到 IC 反应。在先前接受过至少一种 ALK-TKI 的患者中（EXP2-5：n = 198），ORR 为 47%，在 81 名患者中有 51 名 (63%) 观察到 IC 反应。在之前仅接受过克唑替尼治疗的患者 (EXP2–3A) 中，23 人中有 20 人 (87%) 观察到 ORR，51 人中有 41 人 (69.5%) 观察到 IC 反应。在既往接受过克唑替尼 (EXP3B) 以外的一种 ALK-TKI 治疗的患者中，9 名患者中有 5 名观察到 ORR (55. 6%）和 IC 响应在 28 个中的 9 个（32.1%）中观察到。在先前接受过两种或多种 ALK-TKI 疗法 (EXP4-5) 的患者中，49 人中的 26 人 (53.1%) 观察到 ORR，111 人中的 43 人 (38.7%) 观察到 IC 反应。在具有可测量脑转移的患者中，82%（95% CI：57-96）观察到 IC 反应，23%（95% CI：5-54）观察到颅外 (EC) 反应，71% 接受治疗的患者劳拉替尼具有完全的 IC 反应。

利用 I/II 期研究的数据进行成本效益分析的分区生存模型表明，作为 ALK 阳性 NSCLC 的二线或三线治疗，劳拉替尼是一种具有成本效益的化疗替代方案 。在另一项研究中，从美国付款人的角度使用微观模拟模型对劳拉替尼进行了成本效益分析，结果表明，作为一线治疗，劳拉替尼与当前价格的克唑替尼相比不具有成本效益 。

CROWN 试验 (NCT03052608) 是一项随机 III 期试验，在 296 名未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中比较劳拉替尼和克唑替尼作为一线治疗 ]. 分层因素包括脑转移状态和种族，患者以 1:1 的比例随机分配到两个治疗组。该研究的主要终点是无进展生存期 (PFS)，由盲法独立中央审查确定。次要终点包括 ORR、IC 反应率、总生存期（OS）和安全性。在中期分析中，劳拉替尼组的中位随访时间为 18.3 个月，克唑替尼组为 14.8 个月。克唑替尼组的中位治疗持续时间 (DoT) 为 9.6 个月，劳拉替尼组尚未达到。两组的基线特征具有可比性，并且与之前第二代 ALK-TKI 的 III 期研究中的基线特征相似。在劳拉替尼和克唑替尼组中，基线时分别有 26% 和 27% 的患者存在 IC 转移。根据盲法独立中央审查，克唑替尼组的中位 PFS 为 9.3 个月（风险比 [HR]：0.28；95% CI：0.19–0.41；p < 0.001），劳拉替尼组尚未达到。在接受劳拉替尼治疗的患者中，在 12 个月时没有疾病进展的存活患者百分比为 78%，在接受克唑替尼治疗的患者中为 39%。根据盲法独立中央审查，劳拉替尼组的 ORR 为 76%，克唑替尼组为 58%，比值比 (OR) 为 2.25（95% CI：1.35–3.89）。克唑替尼组的中位反应持续时间为 11 个月，劳拉替尼组尚未达到。在基线时具有可测量脑转移的患者的 IC 反应率（由盲法独立中央审查监测）分别为劳拉替尼 82% 和克唑替尼 23%。劳拉替尼组 12 个月时的 IC 进展率为 2.8%，克唑替尼组为 33.2%。劳拉替尼组 12 个月时的 EC 进展率为 15.4%，克唑替尼组为 44.3%。在中期分析时，两组均未达到中位 OS。劳拉替尼组 72% 的患者和克唑替尼组 56% 的患者发生了中度至重度毒性（3/4 级 AE），两组中均有 5% 的患者发生了致命毒性。劳拉替尼组为 8%，克唑替尼组为 33.2%。劳拉替尼组 12 个月时的 EC 进展率为 15.4%，克唑替尼组为 44.3%。在中期分析时，两组均未达到中位 OS。劳拉替尼组 72% 的患者和克唑替尼组 56% 的患者发生了中度至重度毒性（3/4 级 AE），两组中均有 5% 的患者发生了致命毒性。劳拉替尼组为 8%，克唑替尼组为 33.2%。劳拉替尼组 12 个月时的 EC 进展率为 15.4%，克唑替尼组为 44.3%。在中期分析时，两组均未达到中位 OS。劳拉替尼组 72% 的患者和克唑替尼组 56% 的患者发生了中度至重度毒性（3/4 级 AE），两组中均有 5% 的患者发生了致命毒性。

总之，CROWN 试验的中期分析表明，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受劳拉替尼治疗的未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS 更长、IC 反应改善且疾病控制更好 。除了第二代 ALK-TKI，劳拉替尼现在是所有主要地理区域的一线治疗选择，在 CROWN 试验中，劳拉替尼展示了迄今为止报道的最高 IC 活性率，IC 完全缓解率为 61%率，包括可测量和不可测量的脑转移。在没有基线脑转移的患者中，劳拉替尼在 12 个月时的 IC 控制率为 97%，这也优于之前第二代药物随机试验的数据。

劳拉替尼基因检测与在脑转移治疗中的效果

ALK基因重排患者发生脑转移的风险更高。有报道称，ALK 重排 NSCLC 患者的脑转移累积发生率最初为 23.8%，1、2 和 3 年后分别为 23.8、45.5 和 58.4%。在接受克唑替尼治疗的患者中，高达 74% 的患者发生脑转移 。与克唑替尼相比，第二代 TKI 更容易穿透血脑屏障并抑制脑转移。在 ALEX 试验中，alectinib 在先前未治疗的脑转移中的 IC 反应率为 81%，而 crizotinib 为 50% . 此外，在克唑替尼一线治疗后复发的患者中，色瑞替尼 (45%) 和布加替尼 (42–67%) 均实现了高 IC 反应率。据报道，第二代 ALK-TKIs 的 IC-ORR 比第一代 TKI crizotinib 的 IC-ORR 高两到三倍，将第二代 ALK-TKIs 定位为 NSCLC 脑转移患者的一线治疗。在一线克唑替尼后复发的患者中，劳拉替尼表现出 42–48% 的 IC 反应率 。

IC 和 EC 反应，无论之前是否使用过 TKI，都是劳拉替尼的优势 。根据一份关于全身性药物目前针对 NSCLC 中枢神经系统转移的活性以及这些小分子和大分子的潜在作用机制的报告 ，开发劳拉替尼的重点是改善中枢神经系统渗透和有效抑制耐药突变在 ALK 激酶结构域，尤其是 G1202R 。事实上，在包括非人灵长类动物在内的临床前模型中使用放射性标记的劳拉替尼的 PET 研究证明了这种化合物的高脑渗透性 . 此外，对在 I/II 期劳拉替尼研究的 I 期部分接受腰椎穿刺治疗的四名患者进行的药代动力学分析显示，脑脊液与血浆浓度的平均比率为 0.75，表明劳拉替尼在中枢神经系统中的高外显率  ].

在对 I/II 期试验的 II 期部分进行的汇总 EXP 分析中，139 名患者至少接受了一次第二代 ALK-TKI 预处理 (EXP3B–5) [ 17、51 ]]. 在这些患者中，28 名接受了一种第二代 ALK-TKI 预处理（EXP3B），65 名接受了两种 ALK-TKI 预处理（EXP4），46 名接受了三种 ALK-TKI 预处理（EXP5）。在 EXP3B–5 中，ORR (95% CI) 为 39.6%（范围：31.4–48.2%），IC-ORR 为 56.1%（范围：42.4–69.3%），EC-ORR 为 36.7%（范围：28.7–45.3 %)，中位反应持续时间为 9.6 个月（范围：5.6-16.7），IC 反应持续时间为 12.4 个月（范围：6.0-37.1），EC 反应持续时间为 9.7 个月（范围：6.1-33.3），中位 PFS为 6.6 个月（范围：5.4-7.4），中位 OS 为 20.7 个月（范围：16.1-30.3）。在 EXP3B 中，ORR 为 42.9%（范围：24.5-62.8%），IC-ORR 为 66.7%（范围：29.9-92.5%），EC-ORR 为 32.1%（范围：15.9-52.4%）。在 EXP4-5 中，ORR 为 38.7%（范围：29.6-48.5%），IC-ORR 为 54.2%（范围：39.2-68.6%），EC-ORR 为 37.8%（范围：28.8-47.5%）。

在中国的一项 II 期研究 (NCT03909971) 中，患者接受过克唑替尼治疗且在劳拉替尼给药前有≥1 个未照射的 EC 靶病灶，主要终点是客观反应 。该队列中的 67 名患者中共有 47 名（70.1%；95% CI：57.7–80.7）患者达到了总体客观反应。

癌性脑膜炎是 NSCLC 的一种并发症，其临床表现多样且现有疗法的疗效有限。在一名患有脑转移和脑膜播散的 ALK 阳性肺癌患者中，第一代、第二代和第三代 ALK-TKIs 的适当顺序给药导致存活超过 90 个月 。对艾乐替尼和布加替尼耐药的脑膜癌患者也有报道称对劳拉替尼有反应 ，包括因中枢神经系统损伤导致意识受损而吞咽困难的患者。在一个案例中，洛拉替尼的鼻饲给药在 3 天内减轻了意识变化，患者得以存活 . 劳拉替尼治疗 1 周后，在一名 ALK 阳性肺癌脑转移患者中观察到临床改善（例如，更好的精神状态、减轻的头痛和更强的腿部力量），涉及从小脑扩散到整个脊髓 。此外，据报道，经过预处理的 EML4-ALK 重排 NSCLC 患者（包括炎性肌纤维母细胞肉瘤患者）在连续给予下一代 ALK-TKIs（包括再次挑战）后实现了稳健的缓解，尤其是当 CNS 是进展部位时。

根据对 11 项随机对照试验（2687 名非小细胞肺癌患者和 991 名脑转移患者）的网络荟萃分析，脑转移患者的 PFS 与铂类双药化疗劳拉替尼相比（HR：0.01；95% CI：0.001–0.12） )、alectinib (HR: 0.05; 95% CI: 0.01–0.21) 和 brigatinib (HR: 0.07; 95% CI: 0.007–0.76) . 尽管就 NSCLC 患者的 OS 而言，没有任何一种治疗优于化疗，但艾乐替尼（HR：0.29；95% CI：0.03-1.68）、劳拉替尼（HR：0.41；95% CI：0.04-4.13）和色瑞替尼（HR： 0.63；95% CI：0.10–4.25）是更有效的疗法。在对六种 ALK-TKI 和铂类细胞毒性药物进行的网络荟萃分析中，在 PFS（HR：0.742；95% CI：0.466–1.180）或 OS（HR：1.180；95% CI：0.590）方面未观察到显着差异–2.354) 在劳拉替尼和艾乐替尼之间 . 在亚洲亚组中，劳拉替尼和艾乐替尼之间的 PFS 没有显着差异。在非亚洲亚组中，劳拉替尼在 PFS 方面显着优于艾乐替尼（HR：0.388；95% CI：0.195–0.769）。所有患者中 3 级治疗相关 AE (TRAE) 的发生率在劳拉替尼组中显着高于艾乐替尼组（相对风险：1.918；95% CI：1.486–2.475）。根据涉及 2484 名 ALK 阳性肺癌患者的九项随机对照试验的贝叶斯网络荟萃分析，在晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中，劳拉替尼在 PFS 和 CNS 进展风险方面比其他一线治疗更有益 . 值得注意的是，与艾乐替尼相比，劳拉替尼具有更高的毒性并增加了 3 级 AE 的风险（OR：4.26），而艾乐替尼引起的 3 级 AE 最少。

总体而言，lorlatinib 已被确定为脑转移患者的最佳治疗方法。表1 总结了每日一次 100 mg 劳拉替尼的疗效（II 期和 III 期研究）。

AE：不良事件；化疗：化疗；NA：不适用；NE：未评估；NR：无回应；ORR：客观缓解率；PFS：无进展生存期；SG：第二代；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；w/wo：有/无。

没有进行劳拉替尼基因检测时所承受的没有治疗效果的毒性

劳拉替尼的特征性 TRAE 包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。I 期和 II 期研究记录了以下 AE：高胆固醇血症 (72/81.5%)、高甘油三酯血症 (39/60.4%)、周围神经病变 (39/29.8%) 和周围水肿 (39/43.3% ) [ 17、40 ] . 血浆劳拉替尼浓度与 ≥ 3 级高胆固醇血症 (OR: 5.256) 和 TRAEs (OR: 3.214) 的风险之间存在显着相关性。基线胆固醇和治疗持续时间与≥3 级高胆固醇血症的可能性相关 。认知功能 (24/23%)、情绪 (19/22%) 和言语 (15/8%) 的变化已被记录为 CNS 效应 . 体重增加 (17/18.2%)、疲劳 (15/13.1%)、腹泻 (<10/10.5%) 和关节痛 (<10/10.2%) 也有记录。在一项 II 期研究 (NCT01970865) 的两名 (0.7%) 患者中，最常见的严重 AE 是认知障碍 。停止治疗，症状可逆。据报道，当劳拉替尼与强 CYP3A 诱导剂同时使用时，存在严重肝毒性的风险，导致禁忌症 。全球 III 期试验中的 TRAE 与 I 期和 II 期试验相似：72% 的患者发生 3 级或 4 级 TRAE（主要是脂质水平的变化），但 TRAE 相关的总体永久停药率仅为 7% ，低于在接受克唑替尼治疗的患者中观察到的 . 已发现高脂血症可以通过降脂治疗来控制。在一项研究中，超过 80% 的患者接受了至少一种降脂药物，分别有超过 20% 和 30% 的患者需要两种或更多种药物来治疗高胆固醇血症和高甘油三酯血症 。

以下部分描述了 ALK-TKI 之间 TRAE 概况的差异。根据 FDA 不良事件报告系统数据库中的 AE 报告，与劳拉替尼相比，与色瑞替尼、克唑替尼和艾乐替尼相关的肝衰竭（例如，肝衰竭、暴发性肝炎和肝坏死）报告更频繁 。此外，根据 FDA 2012 年至 2020 年的不良事件报告系统记录，与劳拉替尼相关的代谢紊乱（特别是高胆固醇血症）存在重要的安全信号（报告比例：3.34；报告 OR：3.53）。

对 FDA 不良事件报告系统自发报告的与 ALK-TKIs 相关的自发报告的观察性和回顾性分析，这些 AEs 与批准用于 NSCLC 的 ALK-TKIs（例如，crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib 和 lorlatinib）直到 2020 年表明，在 ALK-TKIs 中，可能引起精神病样反应，劳拉替尼的发生率很高 (2.8%) . 通过分析 WHO 药物警戒数据库 VigiBase 的数据计算出心力衰竭、室上性心动过速和室性心律失常的发生率，比较了 EGFR 抑制剂（例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼）、BRAF 抑制剂（例如达拉非尼）、 MEK 抑制剂（例如，trametinib）和 ALK ± ROS1 抑制剂（例如，alectinib、brigatinib、ceritinib、crizotinib 和 lorlatinib）。ALK 和 ROS1 抑制剂与传导疾病几率增加相关（报告几率比 = 12.95，99% CI：10.14-16.55），但相对于其他 ALK 抑制剂，劳拉替尼的传导疾病几率较低（报告几率比 = 0.21，99%）置信区间：0.07–0.69）。

一项系统评价显示，在接受劳拉替尼治疗的 170 名患者中，药物引起的肺损伤发生率为 1.8% 。在患有转移性 ALK 重排 NSCLC 的艾乐替尼相关药物诱导的间质性肺病恢复期间，患者耐受劳拉替尼，并且未观察到药物诱导的间质性肺病复发 。尽管 lorlatinib 在 1.8% 的患者中诱发间质性肺病（低于接受 brigatinib 的患者中观察到的发生率），但据报道，在一名患有 brigatinib 相关肺炎的患者作为序贯疗法给药后，交叉反应相关的肺毒性 ]. 在一名艾乐替尼肝毒性患者无法通过减少剂量来控制的情况下，改用劳拉替尼后取得了成功的结果 。然而，一名接受劳拉替尼治疗的患者报告了 4 级高甘油三酯血症和急性胰腺炎 。

据报道，劳拉替尼治疗引起的蛋白尿呈剂量依赖性 。在一个案例中，一名患者接受了劳拉替尼治疗，由于体重增加、代谢异常（即血脂异常和血红蛋白 A1c 升高）、疲劳、意识模糊和抑郁，剂量减至每天 75 毫克 。然后将剂量减至每天 50 mg，并与他汀类药物联合给药。患者对治疗有反应，抗肿瘤作用在最后一次随访时得以维持，即开始使用劳拉替尼后 13 个月。

根据 FDA 有关临床前模型的数据，劳拉替尼对男性生殖器官的影响是可逆的。应建议育龄女性患者在劳拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少 6 个月内使用有效的非激素避孕措施。重要的是，劳拉替尼可能会使激素避孕药失效。此外，根据遗传毒性研究结果，建议有育龄女性伴侣的男性患者在劳拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少 3 个月内采取有效避孕措施。尚未探索劳拉替尼的致癌性。

患者所能体验到的治疗效果和对生活质量的影响

I/II 期研究的患者报告结果和生活质量表明，劳拉替尼治疗在生活质量以及身体、情感和社会功能方面提供了具有临床意义的改善，并且这些改善会随着时间的推移而保持  ]. 此外，Mazieres等人。据报道，对于疲劳、恶心、呕吐、失眠、厌食和便秘等症状，劳拉替尼有统计学显着差异，但无临床显着差异 . 对于腹泻，洛拉替尼具有临床意义和统计学上的显着差异。劳拉替尼组和克唑替尼组的肺癌症状均较基线有所改善，早在第 2 个周期时咳嗽就有临床意义的改善，并一直持续到第 18 个周期。肺癌症状（咳嗽、呼吸困难或呼吸困难）复合终点的治疗恶化时间胸痛）在这些组之间相似（HR：1.09；95% CI：0.82–1.44；p = 0.5415）。劳拉替尼至全球生活质量恶化的中位时间为 24.0 个月，克唑替尼为 12.0 个月（HR：0.92；95% CI：0.65–1.29）。

在劳拉替尼治疗期间，医患沟通尤为重要。对特定 AE 的可能性进行明确的解释（例如，使用通俗易懂的语言和示例）并保证此类事件通常是轻微的并且可以通过适当的药物缓解，这将有助于 AE 的监测和管理 。由于与使用劳拉替尼相关的独特 AE，已为临床医生和基础研究人员创建了实用的参考工具。还有一个针对 ALK 阳性癌症患者，尤其是肺癌患者的支持网站 ( www.alkpositive.org/ )。

耐药性和治疗顺序

劳拉替尼已在对第一代和第二代抑制剂耐药的患者中表现出活性，但劳拉替尼获得性耐药的分子特征具有异质性和复杂性，铂类/培美曲塞化疗（不仅是靶向治疗）仍然是表现出耐药性患者的有效治疗选择对劳拉替尼的耐药性 。ALK 阳性 NSCLC 的临床表现在患者之间差异很大，克唑替尼耐药的分子事件差异是异质性的主要原因 。必须谨慎使用可用的 ALK-TKI 作为个体化治疗策略的一部分，以防止疾病进展，同时考虑临床和成本限制 ]. 确定对个体患者最有效的 ALK 抑制剂顺序和组合非常重要 。

耐药性可能涉及获得性 ALK 突变或旁路驱动的耐药性，或者在某些情况下，两者兼而有之。大约一半的患者具有使他们对 ALK-TKI 产生耐药性的突变，而在另一半中，不同的机制是耐药的基础；此类肿瘤不太可能对劳拉替尼产生反应。与 ALK 阳性 NSCLC 相关的主要问题是获得性耐药和 CNS 转移的控制 。ALK 的二次突变是对第二代 ALK 抑制剂的常见耐药机制，可预测对劳拉替尼的敏感性 ]. 对治疗开始后 3 个月内对艾乐替尼产生耐药性的晚期 ALK 阳性肺癌患者的肺、肝和肾尸检肿瘤样本进行的二代测序分析表明，肿瘤突变负荷高，肿瘤进展快异构 。劳拉替尼在体外和体内都减少了此类肿瘤的生长。值得注意的是，从第二代药物到第三代药物的进展并不是唯一可用的治疗策略。例如，在极少数情况下，克唑替尼在对艾乐替尼无反应的肿瘤中显示出抗肿瘤作用 ]. 此外，brigatinib 已被证明在对 alectinib 具有耐药性且具有先前未报告的 ALK 突变 (p.A1200_G1201delinsW) 的患者中引起良好反应 。当随后发生涉及 KRAS 脱靶突变 (p.Q61K) 的耐药性时，劳拉替尼的作用有限，而化学免疫疗法足以实现肿瘤控制。需要序贯治疗和分子谱分析。

在大约 40% 的 ALK 抑制剂耐药患者中检测到 ALK 基因突变 ；因此，需要继续对与 ALK 突变相关的耐药性进行基因组分析。在第二代 TKI 失败后对具有 ALK 突变的肿瘤进行基因分型可能有助于确定可从临床上受益于劳拉替尼的患者 。由于患者来源的异种移植物和细胞系的发展，基于肿瘤活组织检查和 ctDNA 的详细分子谱的长期研究以及对这种靶向药物产生耐药性的适应性机制已经成为可能。

已发现 ALK 融合蛋白催化结构域中的大约 12 个突变会导致克唑替尼耐药；没有单一的看门人突变 。据推测，ALK-TKI 的序贯给药可促进 ALK 耐药突变的获得，并导致复合 ALK 突变对治疗具有耐药性[ 103、104 ]。尽管在体外研究中观察到劳拉替尼暴露后复合 ALK 突变，对 lorlatinib 耐药后服用其他激酶抑制剂的患者再次服用是否成功仍在研究中。目前尚不清楚选定的亚群是否可能受益于前期劳拉替尼与序贯使用下一代 ALK 抑制剂（例如，alectinib 或布加替尼，然后是劳拉替尼）。一项随机 II 期试验已经启动，该试验根据个体或耐药突变组合将有或没有耐药突变的预处理患者分配到治疗组，结果最早将于 2026 年公布（ALK 主协议：NCT03737994） .

在此，作者回顾了 ALK 阳性肺癌的耐药现象，包括使用劳拉替尼克服对其他治疗的耐药、对劳拉替尼的耐药以及序贯治疗的实施。在严重疾病进展的情况下，及时重新活检和生物学重新定义可能是有益的 。最近的一份报告还表明，肿瘤基因分型可以确定最有可能受益于劳拉替尼的患者 。

关于具有临床意义的突变，对劳拉替尼难治性患者的重复活检分析显示，复合 ALK 突变占 35% 。三名患者的全基因组测序证实了在连续给药期间 ALK 突变的逐步积累。ALK-TKIs 促进了复合 ALK 突变的出现，这些突变赋予了对 ALK 靶向治疗的强大耐药性，这表明识别这些复合 ALK 突变对于开发有效的治疗策略很重要。

据报道，ALK 中的 L1198F ​​突变会引起抑制位点的结构变化，从而调节 ALK 与克唑替尼和劳拉替尼的结合亲和力；L1198F ​​突变也影响 ALK 自身激活 。在色瑞替尼耐药的肿瘤中检测到 ALK 中的 T1151Sins 突变，但在对劳拉替尼有反应的肿瘤中未检测到。体外评估证实，具有 T1151Sins 突变的 ALK 对色瑞替尼耐药，但对劳拉替尼敏感。MET 扩增也存在于对劳拉替尼耐药的肿瘤中 . 据报道，一名具有新型 ALK 耐药性缺失 p.(Q1188_L1190del) 的患者对劳拉替尼产生了良好的反应，尽管先前发现了 ALK 缺失 (G1202del)，但该患者对色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼缺乏敏感性；这些发现与临床前证据一致 [ 94 , 110]. C1156Y/G1269A 复合突变保持对劳拉替尼的敏感性，这表明即使存在复合突变，共存的脱靶耐药机制也可能推动疾病进展。与 L1196M/G1202R 突变相似，L1196M/D1203N 突变赋予了对劳拉替尼的高耐药性，据报道，与单独的 G1202R 突变相比，联合 G1202R/F1174L 突变对劳拉替尼的耐药性较低，因为表达 EML4-ALKG1202R/F1174L 的 Ba/F3 细胞需要与表达 EML4-ALKG1202R 的细胞相比，略高浓度的劳拉替尼诱导细胞死亡（IC 50：83 nM）。

在一项对来自 32 名 ALK 阳性患者的 112 个连续活检样本的日本研究中，克唑替尼治疗失败后，在 75% 的样本中发现了继发突变（G1202R、G1269A、I1171T、L1196M、C1156Y 和 F1245V）。在 alectinib 失败后，在大约一半的样本中检测到 G1202R 和 I1171N 的突变。色瑞替尼处理后，在大约一半的样本中观察到G1202R、F1174V 和P-糖蛋白的过度表达。劳拉替尼治疗后，在一个样本中检测到 L1196M/G1202R 复合突变。ALK 中的 I1171S/G1269A 复合突变，在对劳拉替尼耐药的临床样本中发现，有望被色瑞替尼和布加替尼克服 ]. 在劳拉替尼耐药患者中，12 名循环肿瘤细胞患者中有两名在 ALK 中有复合突变，其中一些与肿瘤活检结果一致 。其他样本具有肿瘤活检未检测到的 G1202R/T1151M 复合突变。这些结果表明循环肿瘤细胞的遗传异质性可能有助于识别接受 ALK-TKI 治疗的患者的治疗耐药突变。该评估的临床实用性需要进一步研究。

I1171N/F1174I 和 I1171N/L1198H 等复合突变对所有目前批准的 ALK-TKI 均具有耐药性。然而，gilteritinib 是一种批准用于治疗复发和难治性 FLT3 阳性急性髓性白血病的 TKI，可在体外和体内有效抑制 ALK-TKI 耐药的单一突变体和 I1171N 复合突变体。就 ALK 激酶结构域的构象动力学而言，I1171N 复合突变显着抑制了劳拉替尼结合状态下铰链残基 Glu1197 和 Met1199 之间在能量和结构上保守的氢键相互作用；然而，此类化合物突变对 gilteritinib 结合状态的结合亲和力或稳定性没有明显的负面影响。

对 brigatinib 耐药的患者具有 ALK R1192P 突变，在体外研究期间对 brigatinib 敏感；然而，它与顺式构型中的 G1202R 突变共存，导致产生耐药性并需要改用劳拉替尼 。计算机模拟预测 ALK G1202K 突变可能作为一种新的艾乐替尼耐药机制，临床发现证实了这一预测 。在克唑替尼和布加替尼失败后，劳拉替尼在治疗具有 G1202L 突变的 ALK 方面显示出疗效 . 在一名转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者中，尽管使用克唑替尼和色瑞替尼治疗但仍表现出疾病进展，据报道 ALK 中存在 T1151K 突变，并且可以使用艾来替尼或劳拉替尼进行挽救治疗 。L1196M/G1202R 突变可在 NSCLC 患者中针对布加替尼产生；这种双重突变也赋予了对劳拉替尼的耐药性。此外，一名患有 ALK 重排肺癌的患者尽管进行了劳拉替尼治疗，但仍表现出进展，并且该肿瘤转化为神经内分泌癌并表现出 L1196M 获得 [ 120、121 ]。含有耐克唑替尼 1151Tins 的 ALK 重排 NSCLC在体外和临床研究中均表现出对劳拉替尼的敏感性 . 还报道了 ALK 中的多个复合突变促进了劳拉替尼耐药性和 L1256F 中的单个突变 。在一名携带​​ C1156Y 突变的克唑替尼耐药 ALK 患者中观察到对劳拉替尼的反应 。在疾病复发时，发现了 ALK (L1198F) 的第二个突变。矛盾的是，L1198F ​​替代导致克唑替尼再敏化，从而能够使用克唑替尼进行后续治疗。

此外，在接受alectinib（一线治疗）和lorlatinib（四线治疗）治疗的EML4-ALK重排恶性胸膜间皮瘤患者的靶向测序分析中，I1171N和L1196M突变出现在alectinib失败后，而I1171N，在劳拉替尼失败后发现了 L1196M 和 G1202R 突变 。L1196M 位于相对于 G1202R的顺式构型，表明这种位置效应可能协同作用以促进对艾乐替尼和劳拉替尼的耐药性。在一名携带​​ F1174L 突变和扩增的复发性神经母细胞瘤患者中，劳拉替尼在同情使用计划中给药并显示出一定疗效。

两种非 EML4-ALK 重排，LOC388942-ALK 和 LINC00211-ALK，在一名 CNS 转移已对艾乐替尼产生耐药性的患者的脑脊液中同时被鉴定出来 。据报道，通过将 alectinib 的剂量增加到 600 mg，每天两次，然后改用 lorlatinib，可以克服 CNS 中的 ALK 抑制剂耐药性。关于非 EML4-ALK 融合，HIP1-ALK (H21:A20) 变体与更好的结果相关 。一名接受一线劳拉替尼治疗的患者在 26.5 个月内获得了部分缓解。

连续使用 ALK-TKI 也可能导致更高频率的 ALK 独立性或“融合外源性”耐药性。这些耐药机制包括 EGFR/MAPK 通路激活和上皮-间质转化 (EMT) 上调 [ 94、101、128 ]，而不是第一代和第二代 TKI 给药后产生的继发性 ALK 突变。虽然在大约 40% 的 ALK 抑制剂耐药患者中检测到 ALK 基因突变，但在复发性 ALK NSCLC 患者的单个克唑替尼耐药病变中检测到 EMT 上调（一种对各种靶向药物耐药的机制）]. 在复发性 ALK 肺癌患者的单个克唑替尼耐药病变中同时检测到 ALK 突变体 L1196M 和 EMT 上调。数字 PCR 分析结合 EMT 标志物的免疫组织化学染色表明，ALK L1196M 主要存在于上皮型肿瘤细胞中，表明间充质表型和 ALK 突变可以作为肺癌中 ALK 抑制剂耐药性的独立机制共存。临床前实验表明，EMT 上调与 miR-200c 表达减少和 ZEB1 表达增加相结合，导致对下一代 ALK 抑制剂（例如，alectinib、ceritinib 和 lorlatinib）的交叉耐药，并且用组蛋白去乙酰化酶抑制剂 xinostat 进行预处理可以克服这种抵抗力通过在体外恢复正常的 EMT和体内。EMT 蛋白和基质金属蛋白酶在涉及血脑屏障调节的脑转移中具有重要作用。用艾乐替尼和劳拉替尼治疗可显着降低 EMT 标志物的 mRNA 和蛋白质水平，同时以剂量或时间依赖性方式抑制细胞活力和靶细胞迁移。这些发现表明艾乐替尼和劳拉替尼可能通过下调基质金属蛋白酶活性和 EMT 激活来抑制 NSCLC 转移 。EMT 上调是与疾病快速进展和对持续 ALK 抑制的不良反应相关的主要问题 。

Src 信号已被确定为艾乐替尼的耐药机制，与 ALK 和 Src 抑制剂联合治疗可通过有效抑制受体酪氨酸激酶活性和下游 PI3K 来抑制其他 ALK NSCLC 细胞系的生长，包括色瑞替尼和劳拉替尼耐药细胞/AKT 信号通过 Src 抑制 。据报道，几种 ALK 耐药患者来源的细胞系对 ALK 和 Src 抑制的组合敏感。此外，Src 抑制可以部分恢复劳拉替尼耐药患者来源的间充质细胞中与 EMT 相关的 E-钙粘蛋白表达，而 FGF 受体抑制剂可以在体外使 ALK 重排的 EMT 细胞系对劳拉替尼敏感. 此外，一名 ALK 阳性肺腺癌患者在治疗脑转移期间对劳拉替尼表现出获得性耐药；肿瘤显示组织学转化为鳞状细胞癌并伴有 MET 扩增 。当肿瘤在劳拉替尼给药后生长时，克唑替尼的再给药导致肿瘤缩小，这表明对劳拉替尼的耐药性和劳拉替尼给药后对克唑替尼再给药的反应可能与 MET 通路的激活部分相关 。使用第三代 ALK 抑制剂治疗，尤其是作为一线治疗，可能会导致 MET 诱导的耐药性；在这种情况下，在获得性 MET 改变的患者中同时靶向 ALK 和 MET 可能在临床上有益。

在色瑞替尼和艾乐替尼治疗失败后，在 ALK 中携带 G1202R 突变的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中观察到一例罕见的 CNS 转移 。肿瘤表现出向小细胞肺癌的转化以及 Rb1 突变 (C706Y) 失活以及在对劳拉替尼产生中枢神经系统反应后 p53 中外显子 1-11 的丢失。溶剂前沿突变和转化的共存可以通过基因组分析来评估。BRAF V600E 突变也导致劳拉替尼耐药 。A925L/AR 细胞对各种 ALK-TKI（例如，alectinib、crizotinib、ceritinib 和 lorlatinib）具有耐药性，通过双调蛋白的过表达通过 EGFR 激活获得耐药性，而这又是由 miRNA-449a 的表达减少引起的。体内分析表明，alectinib 和 EGFR TKI（例如厄洛替尼和奥希替尼）的联合治疗可以抑制软脑膜癌病的进展 。在对具有 ALK 中 F1174L 突变的神经母细胞瘤中的劳拉替尼产生反应后复发时进行的 cfDNA 测序分析中，观察到 CDK4 和 FGFR1 的扩增以及 NRAS 中的 Q61K 突变 。色瑞替尼和布加替尼可以克服对劳拉替尼耐药的 ALK 中的 I1171S/G1269A 复合突变。

在对 ALK-TKI 治疗后进展的 NSCLC 患者的 cfDNA 和癌组织进行的多中心靶向下一代测序研究中，共分析了来自 88 名患者的 31 个癌组织和 90 个 cfDNA 样本 . 在 32 例克唑替尼耐药癌症中，发现了 5 例 (16%) ALK 突变（L1196M × 2、I1171T、D1203N 和 G1269A/F1174L）和 3 例可能的旁路突变（NRAS G12V、EGFR R108K 和 PIK3CA E545K）。在 18 种耐色瑞替尼的癌症中，发现了四种 ALK 突变（G1128A、G1202R、G1269A 和 I1171T/E1210K）和三种可能的旁路突变（KIT D820E、MET E1012* 和 EGFR P265_C291del）。在 24 种耐艾乐替尼的癌症中，发现了四种 ALK 突变（G1202R × 2、W1295C 和 G1202R/L1196M）和一种可能的旁路突变（EGFR P753S）。在 18 例劳拉替尼耐药癌症中，发现了两个 (11%) ALK 突变（G1202R 和 G1269A）和两个可能的旁路突变（BRAF V600E 和 MET D1246N）。值得注意的是，在对 20 名患者的分析中，分别在九个 (45%) 和六个 (30%) 组织和 cfDNA 样本中发现了突变，

EML4-ALK 肿瘤表现出一些遗传变异。与具有 EML4-ALK 变体 1 融合的患者相比，具有 EML4-ALK 变体 3 融合的患者更容易发生二次突变（例如，ALK G1202R），无论他们是否接受第二代 ALK 抑制剂治疗。此外，与变体 1 融合相比，变体 3 融合与显着更长的 PFS 相关（HR：0.31；95% CI：0.12–0.79；p = 0.011）。EML4-ALK 变体 3 中的 G1202R/S1206Y 双突变也在ALK 阳性 NSCLC 患者的顺式构型中检测到，该患者的疾病在连续接受克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼治疗后出现进展 ]. 在 EML4-ALK 重排肺鳞癌患者中，尽管改用劳拉替尼，OS 仍为 11 个月 。出现耐药性后，遗传分析显示 EML4-ALK 与 V3(V3a/b) 变体融合。相比之下，俄罗斯的一项单中心研究报告了 28 名患者的 ALK 重排变异 。具有变体 1 和 3 重排的患者之间的 OS 或 PFS 没有显着差异。EML4-ALK 变体的作用仍未完全了解。

在恶化期间活检组织的使用不限于基因组分析。一名患有脑和软脑膜疾病的患者对克唑替尼、布加替尼、色瑞替尼和劳拉替尼连续治疗 5 年以上表现出完全反应，在劳拉替尼治疗期间被诊断出类肉芽肿性肉芽肿性淋巴结炎；因此，继续使用劳拉替尼 。在一名对艾乐替尼治疗无反应并转移至腓肠肌的 ALK 阳性肺癌患者中，两个疗程的培美曲塞二线治疗也无反应；然而，患者对劳拉替尼有反应 。

根据一项 II 期研究 (NCT01970865) 数据的回顾性分析，在该研究中，接受劳拉替尼治疗至少 3 周的患者获得了最佳总体反应（完全反应、部分反应或疾病稳定），疾病进展后的中位 OS 未达到分别达到（95% CI：21.4 至未达到）和 14.6 个月（95% CI：11.2-19.2），之前仅接受过克唑替尼治疗的患者和接受过至少一次第二代 ALK-TKI 治疗的患者. 鉴于目前的治疗方案，进展后继续劳拉替尼治疗仍然具有价值。关于细胞毒疗法在 ALK 阳性肺癌治疗中的作用，铂类/培美曲塞化疗在 37 名晚期 ALK 阳性 NSCLC 难治性患者中显示出中等疗效（ORR：29.7%；95% CI：15.9-47.0）一种或多种第二代 ALK-TKIs 接受基于铂类/培美曲塞的化疗 。持续的 ALK-TKI 可能会增加疗效（中位 PFS：6.8 与 3.2 个月；HR：0.33；p = 0.025），表明持续的 ALK-TKI 治疗可能有用。

劳拉替尼基因检测的临床应用情况

尽管已经发表了一些报告，但关于 ALK-TKI 治疗顺序和临床特征对 ALK 阳性 NSCLC 患者（包括劳拉替尼）的影响的真实世界数据仍然很少。用于 ALK(+) 和 ROS1(+) 的全球 Lorlatinib 回顾性研究 (GLASS) 基于在土耳其、瑞士、俄罗斯、以色列、德国、法国和美国进行的早期访问计划 . GLASS 研究在 2015 年 3 月至 2019 年 1 月期间招募了 106 名 ALK 阳性患者和 17 名 ROS1 阳性患者。在 ALK 阳性队列中，50% 的患者为男性，73% 为从不吸烟者，68% 有脑转移。EC-ORR和IC-ORR分别为60%和62%，EC和IC疾病控制率分别为91%和88%。中位 DoT 为 23.9 ± 1.6 个月，而中位 OS 为 89.1 ± 19.6 个月。任何级别的最常见 AE 是外周水肿 (48%)、高脂血症 (47%)、体重增加 (25%) 和疲劳 (30%)。18% 的患者报告了 CNS AE（例如，1-2 级认知障碍）。劳拉替尼在既往治疗过的 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 中显示出出色的 EC/IC 疗效。ALK 阳性 NSCLC 的中位 OS 为 89 ± 19 个月，与之前的研究结果一致。

根据香港、新加坡、韩国、台湾、泰国和美国 (n = 76) 的早期或扩展访问计划，在接受过两次或更多次 ALK-TKI 治疗的 ALK 患者中，劳拉替尼的 ORR 为 35%（vs 38.7 % 在 II 期研究中），而使用过两种或更多 ALK-TKI 的 ALK 患者的中位 PFS 为 11.2 个月（在 II 期研究中为 6.9 个月）. 在既往接受过三种或更多 TKI 的患者中，ORR、疾病控制率、中位 DoT 和中位 PFS 分别为 18% 和 65%（4.8 个月和 6.5 个月）。在早期和扩大准入计划中，亚洲人和非亚洲人基于之前的 ALK-TKI 疗法对劳拉替尼的反应相似。此外，患者的 AE 发生率低于 II 期试验中报告的发生率，这可能与当地 AE 管理实践的差异有关，而不是项目内的选择偏倚。

2011 年至 2016 年在瑞士和意大利开展了一项涉及 121 名诊断为 IV 期 ALK 重排 NSCLC 患者的回顾性研究 。IV 期疾病诊断的中位 OS 为 48.0 个月，使用多个 ALK-TKI 线与 OS 呈正相关（p = 0.016），并且在任何线处理 (p = 0.022)。在奥地利接受劳拉替尼作为二线（或更高版本）治疗的 51 名患者（37 名 ALK 阳性和 14 名 ROS1 阳性）的回顾性研究中，ALK 阳性患者的中位随访时间和 DoT 分别为 25.3 个月和 4.4 个月, ORR 为 43.2% . 从劳拉替尼治疗开始，ALK 阳性组的中位 OS 为 10.2 个月。大多数 AE 不会显着影响症状负担，这对于后期治疗很重要。只有一名患者因 AE 永久停止治疗。19 名患者接受布加替尼作为最后一线治疗，ORR 为 32.6%，DoT 为 3.5 个月。根据治疗线或顺序，在 DoT、OS 或 ORR 方面未观察到显着差异。劳拉替尼是早期和晚期一线治疗以及二代 TKI 后治疗的最佳选择。

在韩国的一项研究中，12 名患者之前接受过第一代或第二代 ALK-TKI 治疗，两名 ALK 阳性患者和一名 ROS1 阳性患者分别有 G1202R 和 G2032R 突变 。ORR为64%，疾病控制率为91%。在具有 IC 靶病变的三名 ALK 阳性患者中，一名 (33%) 获得完全缓解，两名 (67%) 获得部分缓解，IC-ORR 为 100%。最常见的 AE 是高胆固醇血症 (83%)，没有与 AE 相关的剂量减少或治疗中断的报道。在一份关于劳拉替尼治疗重度预处理的白种人患者的报告中，仅接受一种第二代 ALK-TKI 的患者（n = 20）和接受多种第二代 TKI 的患者（n = 17）的 ORR 分别为 50 和 35 %，分别为 . 根据先前的 TKI，患者之间没有差异，并且在布加替尼之后给药时劳拉替尼具有活性。在英国进行的一项队列研究中，42 名患者在布加替尼后接受了 ALK-TKI 作为一线治疗，其中 34 名 (>80%) 接受了劳拉替尼 。在安全性和有效性方面，任何TKI（包括alectinib和brigatinib）都可以作为晚期治疗，无论是作为一线治疗的。

在德国进行的一项回顾性研究中，总体 ALK-TKI 停药率约为 25-30%，克唑替尼或全身化疗后第二代 ALK 抑制剂与第二代 TKI 或全身化疗后劳拉替尼的停药率无显着差异。全身化疗 。使用任一 TKI 的额外治疗与显着更长的生存期相关，中位 OS 率分别为 59 个月和 41 个月，这表明早期停用 TKI 和良好一般状况的患者可能受益于包括全身化疗在内的治疗。在台湾进行的一项回顾性研究共纳入了 22 名 ALK 阳性患者 . 劳拉替尼的 ORR 和疾病控制率分别为 35.7% 和 64.3%，中位 PFS 为 6.2 个月。共有 94.7% 的患者出现血脂异常（21.1% 为 3 级或 4 级），但这些患者中没有一人因此停止治疗。

劳拉替尼基因检测的临床应用要点

劳拉替尼已成为 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗的新选择。ALK 阳性肺癌的治疗有望变得更加复杂和精确。ALK 酪氨酸激酶抑制剂和细胞毒性药物的有效序列可能会越来越复杂和详细，但这仍然是一条狭窄的道路。靶向驱动治疗的不断发展有望提供更多的治疗选择，但这可能需要多年的药物开发和临床验证。

劳拉替尼基因检测的未来基因解码工作方向

劳拉替尼的成功研发是治疗ALK阳性NSCLC的里程碑，将产生长期影响。Lorlatinib 有望对延长 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 患者的生存期做出积极贡献。需要继续目前的努力，通过分子方法改善患者的预后。克服对这种新药的获得性耐药是合乎逻辑的（也是不可避免的）下一步 。在这里，作者总结了未来的观点。

在疾病进展的情况下重新检查组织和血浆对于个性化和优化患者管理变得很重要。尽管大约一半的 ALK 患者会获得耐药性突变，但那些具有脱靶耐药性（例如，MET、HER2 和 KRAS）的患者将需要不同的治疗策略，包括参与早期临床试验和靶向药物的标签外给药。当需要进行多项测试时，侵入性和成本是重要的考虑因素。微创监测技术，例如通过液体活检进行 ctDNA 测量，可以在出现临床耐药性或患者出现症状之前规划激酶抑制剂治疗。基因组的高通量研究。作为一项实验室测试，已报道了一种用于对胸腔积液中漂浮的肿瘤细胞进行单细胞测序的最佳方案 。将富集的漂浮肿瘤细胞进行全基因组扩增，然后进行基因组测序。在探索性研究中，漂浮肿瘤细胞中的体细胞突变与组织样本中检测到的突变一致。该协议还可应用于外周血中循环肿瘤细胞的分析，从而扩大了癌症治疗中分子谱分析的潜力。事实上，在疾病进展期间在组织和血浆中检测到的 ALK 融合之间完全一致 . 血浆中的 ALK 突变概况可能取决于所施用的特定 TKI，因此 ALK G1202R 是使用第二代 TKI 治疗进展后检测到的最常见的血浆突变。这种突变被劳拉替尼治疗持续抑制。

生物学上有利的 ALK 融合肿瘤具有小于 3 mut/Mb 的平均肿瘤突变负荷，目前在所有 NSCLC 中具有最长的存活率 。在肺癌患者中，肿瘤突变负荷是预测 PD-1 通路阻断治疗结果的有用标志物。因此，在 ALK 阳性肺癌治疗中，免疫检查点抑制剂反应可能不存在或出现较晚。在这种情况下，主要的担忧可能是后线免疫检查点抑制剂治疗的疗效不佳以及 TKI 和免疫检查点抑制剂联合治疗的副作用。值得注意的是，ALK 融合对 TKI 有不同的影响，具体取决于变体 . EML4-ALK 融合变体 3 和/或 TP53 突变的存在表明高风险病例可能表现出早期治疗失败，因此需要更积极的监测和治疗策略 。

关于纵向 ctDNA 检测用于疾病进展的早期检测以及针对进展患者的改进治疗策略的临床效用，正在进行广泛的研究。在 29 名服用劳拉替尼后复发的患者中，血浆基因分型检测到 22 名 (76%) 患者有 ALK 突变，其中 14 名 (48%) 有两个或更多 ALK 突变 . 最常见的 ALK 突变组合是 G1202R/L1196M 和 D1203N/1171N。与第二代 ALK-TKIs 相比，在劳拉替尼复发的患者中检测到两个或更多个 ALK 突变（48 对 23%；p = 0.017）。血浆系列分析显示，在第二代 TKI 后接受劳拉替尼治疗的 15 名患者中有 8 名 (53%) 使用劳拉替尼获得了一个或多个新的 ALK 突变。将在 SPACEWALK 前瞻性队列研究（招募于 2021 年 2 月完成）中进行的使用血浆组织的下一代测序分析的结果应提供进一步的指导（NCT03833934）。

该领域的下一个主要药理学挑战是开发更有效的第四代 TKI 以及有效的免疫肿瘤学干预措施，例如 ALK 定向细胞疗法，这对于进一步提高 ALK 阳性的存活率和治愈性治疗至关重要肿瘤 。在联合疗法的开发方面，接受过第三代 ALK-TKI、化学疗法或放射疗法的大量预处理的症状性 CNS 疾病患者接受了贝伐珠单抗和劳拉替尼的联合治疗，这些患者表现出持续的疾病控制5-9 个月，明显长于先前劳拉替尼单药治疗观察到的 . 在劳拉替尼治疗期间进展的患者中，劳拉替尼和贝伐珠单抗的组合可以避免靶向和脱靶耐药性 。

对多个 ALK 抑制剂耐药患者来源的细胞中的 1000 个基因进行了 shRNA 筛选，以鉴定赋予对 ALK 抑制剂敏感性的基因 。SHP2 是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在多个患者来源的细胞中被鉴定出来。SHP2 的小分子抑制剂能够阻止耐药患者来源细胞的生长。合成 miRNA 抑制剂与克唑替尼或 lorlatinib 的结合通过锁核酸与对 miR-100-5p 的耐药性相关，提供了一种新的治疗方法耐药性的目标。. FAM179A 基因被确定为 NSCLC 患者血浆 cfDNA 中 ALK 的新型融合伴侣，但尚未确定携带 FAM179A-ALK 融合基因的 NSCLC 患者对 ALK 抑制剂的反应 。

2021 年，在肺腺癌中发现了 CLIP1-LTK 融合基因 。CLIP1 是微管加端跟踪蛋白家族的成员。LTK 和 ALK 构成受体型酪氨酸激酶的 ALK/LTK 亚家族，它们在各自的激酶结构域中具有大约 80% 的同一性。在使用 Ba/F3-CLIP1-LTK 细胞进行的细胞活力测定中，劳拉替尼的效率是其他 ALK 抑制剂的十倍，IC 50为 1.1 nM，这表明劳拉替尼可能是治疗 CLIP1-LTK 融合诱导的肿瘤的高效药物.

劳拉替尼基因检测总体情况：执行摘要

药理

• 劳拉替尼具有良好的口服生物利用度。

• 亚洲人和非亚洲人之间的劳拉替尼药代动力学参数未观察到明显差异。

关键临床试验

• 迄今为止已进行了四项临床试验：I/II 期研究系列、III 期 CROWN 研究和中国 II 期研究。

• 这些试验显示出相似的疗效，例如对 CNS 转移的良好渗透和特征性不良反应。

治疗脑转移的疗效

• Lorlatinib 被确定为脑转移患者的最佳治疗方法。

毒性

• 劳拉替尼有一些特征性的不良反应，但大多数都具有良好的耐受性。

• 据报道，认知功能、情绪和言语发生了变化。

• 高胆固醇血症、高甘油三酯血症和体重增加也有报道。

患者报告的结果和生活质量

• I/II 期研究的患者报告结果和生活质量表明，劳拉替尼治疗提供了具有临床意义的改善。

• 在劳拉替尼治疗期间，医患沟通尤为重要。

耐药性和治疗顺序

• 重要的是确定对个体患者最有效的 ALK 抑制剂顺序和组合。

• 需要继续对与 ALK 突变相关的耐药性进行基因组分析。

临床应用情况

• 真实世界的数据证实了前瞻性研究的有效性和安全性。