【佳学基因检测】曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌
肿瘤靶向药物治疗基因检测中，her2 基因编码一种酪氨酸激酶受体，该受体介导正常和恶性乳腺上皮细胞中的关键信号传导功能。大约 20% 到 25% 的人类乳腺癌会发生由基因产物的扩增和过度表达组成的获得性改变。HER2 过表达与侵袭性临床表型相关，包括晚期肿瘤、生长速度加快、早期全身转移以及无病生存率和总生存率降低。临床前数据表明，这种不利的临床表现是由基因检测结果中包含这种改变的乳腺癌细胞生物学特征的根本变化引起的，包括增殖增加、细胞凋亡抑制、运动性增加、侵袭和转移潜能增加、血管生成加速和类固醇激素非依赖性。
在之前的肿瘤靶向药物基因检测中，许多 HER2 介导的不良特征通过使用针对酪氨酸激酶受体的单克隆抗体得到逆转，这些数据导致了小鼠抗 HER2 单克隆抗体 4D5 的 1期测试. 初步的疗效和安全性数据促使人们开发了一种人源化单克隆抗体来生产曲妥珠单抗。曲妥珠单抗单独使用和与化疗联合使用已被证明具有可接受的安全记录，并且在晚期 HER2 阳性疾病中具有活性。随后，在一项大型随机研究中，在化疗中加入曲妥珠单抗显着改善了客观缓解率、缓解持续时间和疾病进展时间（分别改善 56%、58% 和 65%），以及一线转移性疾病患者的总生存率提高了 30%。一个显着的副作用是心功能障碍的发生率增加了 4 倍，包括充血性心力衰竭，尤其是当曲妥珠单抗与基于蒽环类药物的方案联合使用时。
这些数据导致曲妥珠单抗最初获得监管批准用于转移性 HER2 阳性乳腺癌，并导致其在早期疾病中的评估。随后开展了五项随机试验（四项大型试验和一项小型试验）以评估曲妥珠单抗辅助治疗的疗效和安全性，其中三项试验的结果已被报道。一份报告包含两项研究中类似治疗组的结果。所有三项大型研究均使用曲妥珠单抗，或者完全或主要与基于蒽环类药物的方案联合使用，并且都显示了曲妥珠单抗的显着益处，复发率降低了大约 50%，生存率提高了大约 30%。同样，当辅助曲妥珠单抗与蒽环类药物一起使用时，充血性心力衰竭的发生率增加了 4 到 5 倍，而且更大比例的患者有左心室功能的亚临床丧失。
在第四项大型研究中，即乳腺癌国际研究组 006 (BCIRG-006) 试验，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌还评估了曲妥珠单抗的辅助治疗，但包括第二种不含蒽环类药物的含曲妥珠单抗的方案。这种由多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗 (TCH) 组成的新方案基于在曲妥珠单抗和铂盐或多西他赛之间观察到的临床前协同作用，而蒽环类药物或紫杉醇未见这种协同作用。还预计曲妥珠单抗 (TCH) 可能会避免使用基于蒽环类药物的方案所见的心脏毒性。TCH 在晚期疾病患者中的第 2 期和第 3 期试验表明，该方案导致迄今为止报告的最长无进展生存期，并伴有罕见的心功能障碍。一项比较曲妥珠单抗 (TCH) 与多西紫杉醇加曲妥珠单抗治疗转移性疾病的试验表明，这两种方案在无进展生存期方面没有显着差异。然而，多西他赛联合曲妥珠单抗组的多西他赛剂量比曲妥珠单抗 (TCH) 组高 33%（100 毫克/平方米体表面积 vs. 75 毫克/平方米）。唯一一项直接评估卡铂在剂量等效、含紫杉烷类方案中的额外益处的试验表明，TCH 在无进展生存期方面比紫杉醇加曲妥珠单抗具有显着优势。出于这些原因，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌决定在 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗中评估曲妥珠单抗 (TCH) 除了基于蒽环类药物的方案。曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌在对所有 3222 名患者的数据进行意向治疗分析时报告了这项研究的疗效和安全性结果。
结果：
主要和次要终点
在进行该分析时，观察到 656 起无病生存事件（接受 AC-T 的组中有 257 起，接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组中有 185 起，接受曲妥珠单抗 (TCH) 的组中有 214 起）。此时，在 65 个月的中位随访期间，有 348 名患者死亡。对于主要和次要疗效终点，与接受 AC-T（标准疗法）的组相比，接受含曲妥珠单抗方案治疗的两组在无病生存和总生存方面均有显着获益， 5 年无病生存率为 75%（图 1A)，总生存率为 87%。对于接受 AC-T 加曲妥珠单抗的患者，5 年无病生存率为 84%（与 AC-T 比较的风险比为 0.64；P<0.001），总生存率为 92%（风险比，0.63；P<0.001）。对于接受 TCH 治疗的患者，5 年无病生存率为 81%（风险比，0.75；P = 0.04），总生存率为 91%（风险比，0.77；P = 0.04）。相比之下，两种含曲妥珠单抗的方案在无病生存率或总生存率方面没有显着差异。然而，该研究无法检测这两种方案之间的等效性。
图1：所有患者的无病生存期和TOP2A状态
显示的是 Kaplan-Meyer 分析所有研究患者（A 组）、没有编码拓扑异构酶 II α ( TOP2A ) 基因（TOP2A ）共扩增的患者（B 组）和有TOP2A共扩增的患者的相对无病生存率的结果（面板 C）。AC-T 表示阿霉素和环磷酰胺，然后是多西紫杉醇，TCH 表示多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗。
还进行了根据淋巴结状态和肿瘤大小分层的绝对组间差异分析。这些分，而接受 AC-T 的组中为 85%（AC-T 加曲妥珠单抗的风险比为 0.47；P = 0.003；TCH 的风险比为 0.64；P = 0.06）。
在淋巴结阳性患者中，曲妥珠单抗还显着提高了 5 年无病生存率，接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组为 80%，接受曲妥珠单抗 (TCH) 的组为 78%，而接受曲妥珠单抗 (TCH) 的组为 71%接受 AC-T（AC-T 加曲妥珠单抗的风险比，0.68；P<0.001；TCH 的风险比，0.78；P = 0.01）。此外，曲妥珠单抗对复发风险最高的淋巴结阳性患者（即≥4 个阳性淋巴结的患者）有益处，接受 AC 治疗的患者 5 年无病生存率为 73% -T 加曲妥珠单抗和接受曲妥珠单抗 (TCH) 的组为 72%，而接受 AC-T 的组为 61%（风险比，0.66；两项比较 P = 0.002）。
基于原发肿瘤大小的曲妥珠单抗疗效分析显示，原发肿瘤较小或较大的患者具有相似的显着获益，中等大小肿瘤患者的组间差异无显着性. 在最大直径为 1 cm 或更小的 HER2 阳性肿瘤患者中，接受 AC-T 加曲妥珠单抗组的估计 5 年无病生存率为 86%，接受曲妥珠单抗 (TCH) 组为 86%，与接受 AC-T 组的 72% 相比（AC-T 加曲妥珠单抗的风险比为 0.36；P = 0.03；TCH 的风险比为 0.45；P = 0.09）. 对于 1 cm 或更大但不超过 2 cm 的肿瘤，分析显示 5 年无病生存率没有显着差异，接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组为 87%，接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组为 86%接受曲妥珠单抗 (TCH) 组，而接受 AC-T 组为 86%（AC-T 联合曲妥珠单抗的风险比为 0.88；P = 0.59；TCH 的风险比为 1.11；P = 0.64）. 对于诊断时测量为 2 cm 或更大的肿瘤，接受 AC-T 加曲妥珠单抗组的 5 年无病生存率为 82%，接受曲妥珠单抗 (TCH) 组为 79%，而接受组为 71% AC-T（AC-T 联合曲妥珠单抗的风险比，0.62；P<0.001；TCH 的风险比，0.70；P<0.001）. 森林图分析还显示，与标准疗法相比，两种含曲妥珠单抗的方案在根据淋巴结状态（阴性与阳性）、激素受体结果定义的亚组的无病生存率和总生存率方面均有改善（阴性与阳性）和肿瘤大小（≤2cm 与 >2cm）。
总体而言，在接受随机分组的 3222 名患者中，TCH 组（214 起事件）仅比接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组（185 起事件）多 29 起主要事件。根据各研究组发生的远处乳腺癌复发数、充血性心力衰竭例数和急性白血病例数，比较两种含曲妥珠单抗方案与标准治疗方案的治疗指标(表 2). 在此比较中，含曲妥珠单抗方案之间的差异甚至小于主要事件数量的差异。
表 2：关键临床事件的治疗指数*
| 临床事件 | 行为 | AC-T加曲妥珠单抗 | TCH |
| 事件数 | |||
| 总事件 | 201 | 146 | 149 |
| 远处乳腺癌复发 | 188 | 124 | 144 |
| 3 级或 4 级充血性心力衰竭 | 7 | 21 | 4个 |
| 急性白血病 | 6个 | 1个 | 1 † |
†这例急性白血病是在患者接受蒽环类药物作为联合化疗方案的一部分后发生的，该化疗方案是针对她接受曲妥珠单抗 (TCH) 治疗乳腺癌后发生的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。
TOP2A合并
在没有TOP2A 共扩增的HER2 阳性乳腺癌患者中，含曲妥珠单抗方案的无病生存获益甚至高于所有患者的总体分析（接受 AC-T 组 191 名患者，接受 AC-T 组 119 名患者） AC-T加曲妥珠单抗，接受TCH组130人）（图 1A 和 1B). 然而，在TOP2A共扩增的 35% HER2 阳性癌症中，含曲妥珠单抗方案的无病生存率与标准治疗的无病生存率几乎没有区别（接受 AC-T 的组中有 55 名患者， AC-T加曲妥珠单抗组52人，TCH组72人）（图 1C). 这个患者亚群似乎没有从曲妥珠单抗中获得增量益处，尽管由于更好的短期和长期毒性特征，治疗指数有利于曲妥珠单抗 (TCH) 而不是基于蒽环类药物的方案（表2，3，4）。表3：不良事件*
| 事件 | AC-T (N = 1050) | AC-T 加曲妥珠单抗 (N = 1068) | TCH (N = 1056) | P 值† |
| 患者人数（百分比） | ||||
| 3 级或 4 级非血液学事件 | ||||
| 关节痛 | 34 (3.2) | 35 (3.3) | 15 (1.4) | 0.006 |
| 肌痛 | 55 (5.2) | 56 (5.2) | 19 (1.8) | <0.001 |
| 疲劳 | 73 (7.0) | 77 (7.2) | 76 (7.2) | 1.0 |
| 手足综合症 | 20 (1.9) | 20 (1.9) | 0 | <0.001 |
| 口腔炎 | 37 (3.5) | 31 (2.9) | 15 (1.4) | 0.02 |
| 腹泻 | 32 (3.0) | 60 (5.6) | 57 (5.4) | 0.85 |
| 恶心 | 62 (5.9) | 61 (5.7) | 51 (4.8) | 0.38 |
| 呕吐 | 65 (6.2) | 72 (6.7) | 37 (3.5) | <0.001 |
| 月经不调 | 284 (27.0) | 260 (24.3) | 280 (26.5) | 0.25 |
| 特定的非血液学事件 | ||||
| 神经病，任何等级 | ||||
| 感觉 | 510 (48.6) | 531 (49.7) | 380 (36.0) | <0.001 |
| 运动 | 55 (5.2) | 67 (6.3) | 45 (4.3) | 0.04 |
| 指甲变化，任何等级 | 518 (49.3) | 466 (43.6) | 303 (28.7) | <0.001 |
| 肌痛，任何级别 | 555 (52.9) | 593 (55.5) | 411 (38.9) | <0.001 |
| 肾功能衰竭，任何等级 | 0 | 0 | 1 (0.1) | 0.50 |
| 3 级或 4 级肌酐升高‡ | 6 (0.6) | 3 (0.3) | 1 (0.1) | 0.62 |
| 3 级或 4 级血液学事件 | ||||
| 中性粒细胞减少症 | 665 (63.3) | 764 (71.5) | 696 (65.9) | 0.01 |
| 白细胞减少 | 544 (51.8) | 644 (60.3) | 509 (48.2) | <0.001 |
| 发热性中性粒细胞减少症 | 98 (9.3) | 116 (10.9) | 101 (9.6) | 0.35 |
| 中性粒细胞减少性感染 | 117 (11.1) | 127 (11.9) | 118 (11.2) | 0.63 |
| 贫血 | 25 (2.4) | 33 (3.1) | 61 (5.8) | <0.001 |
| 血小板减少症 | 17 (1.6) | 22 (2.1) | 64 (6.1) | <0.001 |
| 白血病 | 6 (0.6) | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 1.0 |
† P 值用于比较接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组和接受曲妥珠单抗 (TCH) 的组。
‡ 3 级或 4 级肌酐升高是根据国家癌症研究所通用毒性标准 2.0 版定义的。
表 4：心脏危险因素和事件*
| 多变的 | AC-T (N = 1073) | AC-T 联合曲妥珠单抗 (N = 1074) | TCH (N = 1075) |
| 患者人数（百分比） | |||
| 风险因素 | |||
| 糖尿病 | 38 (3.5) | 36 (3.4) | 28 (2.6) |
| 高血压 | 178 (16.6) | 178 (16.6) | 190 (17.7) |
| 肥胖† | 214 (19.9) | 242 (22.5) | 234 (21.8) |
| 高胆固醇血症 | 54 (5.0) | 47 (4.4) | 43 (4.0) |
| 左侧放疗 | 378 (35.2) | 349 (32.5) | 364 (33.9) |
| 事件 | |||
| 心脏相关死亡 | 0 | 0 | 0 |
| 充血性心力衰竭‡ | 7 (0.7) | 21 (2.0) | 4 (0.4) § |
| 左心室射血分数相对降低 >10% ¶ | 114 (11.2) ∥ | 194 (18.6) | 97 (9.4) ** |
†肥胖被定义为体重指数（以公斤为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）为 30 或以上。
‡这种情况被定义为纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭。
§对于接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组与曲妥珠单抗 (TCH) 组之间的比较，P<0.001。
¶这一类别的结果是针对接受 AC-T 的 1018 名患者、接受 AC-T 加曲妥珠单抗的 1042 名患者和接受曲妥珠单抗 (TCH) 的 1031 名患者。
∥对于接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组与 AC-T 组之间的比较，P<0.001。
**对于接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组与曲妥珠单抗 (TCH) 组之间的比较，P<0.001。
不利影响
一般安全 曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌监测了辅助化疗方案的副作用以及与个别药物相关的特定毒性作用。根据国家癌症研究所通用毒性标准（2.0 版）对所有毒性作用进行分级。与接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组相比，接受曲妥珠单抗 (TCH) 的组在关节痛、肌痛、手足综合征、口腔炎和呕吐方面存在显着差异（表3). 感觉和运动神经病、指甲变化和肌痛方面的显着差异也有利于曲妥珠单抗 (TCH) 组。TCH 组中性粒细胞减少症和白细胞减少症的发生率显着低于接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组，而接受 AC-T 加曲妥珠单抗组的贫血和血小板减少症的发生率显着低于曲妥珠单抗 (TCH) 组。最后，七名接受基于蒽环类药物治疗的患者和一名接受曲妥珠单抗 (TCH) 治疗的患者发生了急性白血病。然而，在这名患者中，她在接受蒽环类药物治疗乳腺癌后发生的 B 细胞淋巴瘤后被诊断为白血病。这些患者均未出现乳腺癌复发，并且在撰写本报告时，8 名白血病患者中有 5 名已经死亡。
心脏安全 在研究开始时，心脏危险因素在三个研究组之间得到很好的平衡（表 4). 在进行该分析时，接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组 (2.0%) 在两种含曲妥珠单抗方案中充血性心力衰竭的发生率高于 AC-T 组 (0.7%) 或曲妥珠单抗 (TCH) 组(0.4%); 与曲妥珠单抗 (TCH) 相比，AC-T 联合曲妥珠单抗的发生率增加了 5 倍。两种含曲妥珠单抗方案在充血性心力衰竭发生率方面的差异显着优于 AC-T 联合曲妥珠单抗 (P<0.001)。此外，与曲妥珠单抗 (TCH) 组相比，接受 AC-T 加曲妥珠单抗的组在平均 LVEF 的持续亚临床损失（定义为 >10% 相对损失）方面存在显着差异（18.6% 对 9.4%，P <0.001)，AC-T 组的发生率为 11.2%。在这项研究中，亚临床毒性作用持续了数年（图 2). 在接受 AC-T 联合曲妥珠单抗治疗的组中，LVEF 相对降低超过 10% 的 1042 名患者中有 194 名 (19%) 中有 33% 的患者在随机化后持续降低至少 4 年。值得注意的是，被分配接受 AC-T 加曲妥珠单抗治疗的 1073 名患者中有 23 名 (2.1%) 从未接受过曲妥珠单抗治疗，因为在最初的蒽环类药物治疗后 LVEF 下降到不可接受的水平。因此，这些 HER2 阳性女性在接受蒽环类药物治疗后未接受靶向治疗。
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图 2：48 个月时的左心室射血分数 (LVEF)
显示的是三个研究组中 3222 名患者中 3086 名 (96%) 的平均左心室射血分数值。在进行该分析时，还没有足够数量的超过 48 个月的 LVEF 测定。AC-T 表示阿霉素和环磷酰胺，然后是多西紫杉醇，TCH 表示多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗。
曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌讨论
支持曲妥珠单抗辅助使用的基本原理源于对人类乳腺癌分子多样性的更好理解，以及认识到不应使用具有在过去的四十年中，大多数辅助化疗方法都有其特点。曲妥珠单抗在治疗一线转移性 HER2 阳性乳腺癌中显示出的显着疗效促使其在早期疾病中进行评估。该研究是作为该评估的一部分进行的四项大型随机辅助试验之一。与之前报道的研究一样，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究表明辅助使用曲妥珠单抗可提高疗效。曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌观察到的主要安全问题是曲妥珠单抗与基于蒽环类药物的化疗联合使用时心功能障碍增加，这一发现也与之前的研究结果一致。
尽管存在这些相似之处，但曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究与曲妥珠单抗辅助治疗的其他试验之间存在三个明显差异。首先，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌按照研究方案中最初和前瞻性的定义，对疗效和安全性进行了意向性治疗分析；不允许对数据的合并或早期分析进行统计修改或研究组排除。其次，在 2005 年 4 月报告辅助曲妥珠单抗的初步疗效结果后，对照组（即接受 AC-T 的患者）中只有 23 名患者 (2.1%) 在达到预先指定的研究终点之前交叉接受曲妥珠单抗治疗。这允许对三个研究组之间的有效性和安全性进行无偏见的长期比较。第三，也许是最重要的一点，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究是唯一一项包括非蒽环类化疗方案的研究。
根据早期乳腺癌试验小组的荟萃分析，目前几乎所有的辅助疗法都使用了蒽环类药物，该分析表明，与不含蒽环类药物的方案相比，含蒽环类药物的化疗方案的疗效有所提高。然而，对参加八项比较蒽环类和非蒽环类化疗方案的大型随机辅助试验的大约 5200 名患者的 HER2 状态进行的分析表明，只有 HER2 阳性乳腺癌的女性从使用蒽环类药物中获益增加。对于 75% 至 80% 的 HER2 阴性乳腺癌，没有明显的增量益处。已经报告了对这些数据和其他数据的荟萃分析。来自曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌研究中TOP2A基因分析的详细数据表明，TOP2A 共扩增发生在 35% 的 HER2 阳性患者中，并且与蒽环类药物相对于非蒽环类药物方案在 HER2 阳性疾病中提供的增量益处直接相关。在曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究中使用非蒽环类 (TCH) 方案使曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌能够询问是否在铂类化疗和曲妥珠单抗之间以及多西紫杉醇和曲妥珠单抗之间观察到临床前协同作用，可能会补偿蒽环类药物在 HER2 阳性乳腺癌中的增量疗效优势。尽管曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究无法检测两个含曲妥珠单抗组之间的等效性，但结果数据表明，尽管省略了蒽环类药物并使用了两种而不是三种细胞毒性药物，但曲妥珠单抗 (TCH) 具有相似的疗效（关于无病生存率和总生存率）药物。在曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究中，即使在被认为复发风险最高的患者（即，淋巴结≥4 个阳性或诊断时原发肿瘤 >2 cm 的患者）中也显示了这种现象。此外，尽管支持 AC-T 加曲妥珠单抗优于曲妥珠单抗 (TCH) 的总体数值优势（29 次无病生存事件）并不显着，这种疗效差异是以充血性心力衰竭的显着增加为代价的（21 例对 4 例）。这些充血性心力衰竭发生率的差异未在任何方案指定的疗效比较中考虑在内。此外，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究结果表明，AC-T 加曲妥珠单抗的使用导致 LVEF 持续亚临床损失的风险显着增加。最后，TCH 的使用具有实际优势，可以让患者在 12 周而不是 16 周内完成所有辅助化疗，并且可以让他们提前 12 周完成 12 个月的曲妥珠单抗治疗，并且需要更少的输液就诊。此外，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究结果表明，AC-T 加曲妥珠单抗的使用导致 LVEF 持续亚临床损失的风险显着增加。最后，TCH 的使用具有实际优势，可以让患者在 12 周而不是 16 周内完成所有辅助化疗，并且可以让他们提前 12 周完成 12 个月的曲妥珠单抗治疗，并且需要更少的输液就诊。此外，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究结果表明，AC-T 加曲妥珠单抗的使用导致 LVEF 持续亚临床损失的风险显着增加。最后，TCH 的使用具有实际优势，可以让患者在 12 周而不是 16 周内完成所有辅助化疗，并且可以让他们提前 12 周完成 12 个月的曲妥珠单抗治疗，并且需要更少的输液就诊。
对与辅助蒽环类药物相关的长期和改变生命的毒性作用的新出现的进一步理解可能为非蒽环类药物方案提供最令人信服的支持。蒽环类药物众所周知的长期副作用包括显着增加充血性心力衰竭、骨髓增生异常和急性白血病的风险。然而，最近对美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库的分析表明，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌可能低估了蒽环类药物对接受这些药物治疗的乳腺癌患者的长期心脏和血液健康的全面影响, 可能是因为大多数辅助研究的设计主要是为了评估疗效差异，并使用 7 至 10 年的随访期进行疗效和安全性分析。试图获得包括心脏结果在内的长期安全性数据的尝试会因后期随访丢失而出现系统性偏差。
此外，SEER 数据库源自 65 岁或以上女性的信息。HER2 阳性辅助研究中女性的平均年龄为 51 至 52 岁，而总体乳腺癌人群的平均年龄约为 62 岁。鉴于曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究和其他试验的数据表明曲妥珠单抗增加了蒽环类药物相关充血性心力衰竭和亚临床 LVEF 损失的发生率，曲妥珠单抗与基于蒽环类药物的方案联合引起的任何无症状损害的全部效果可能要到很久以后才会明显，因为这些年轻女性有额外的，与年龄有关的心脏侮辱。曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌关于长期、亚临床 LVEF 损失的发现，以及 SEER 数据库分析的已发表结果，涉及约 42,000 名女性，支持这一担忧。
此外，尽管骨髓生长因子允许提供全剂量、加速方案的蒽环类环磷酰胺辅助治疗，但注册数据表明与这些方案相关的急性白血病和骨髓增生异常的发病率增加了一倍，尽管绝对风险仍然很低。值得注意的是，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌研究中的所有急性白血病病例都发生在之前接触过蒽环类药物的患者中。一些观察家认为，这些主要的毒性作用是罕见的，并且被蒽环类药物获得的显着疗效所抵消。然而，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的数据并不完全支持这一论点。与曲妥珠单抗 (TCH) 相比，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌没有发现联合曲妥珠单抗-蒽环类药物治疗有任何显着的增量治疗益处，但曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌确实看到曲妥珠单抗-蒽环类药物方案的急性和慢性毒性作用显着增加。因此，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌认为曲妥珠单抗 (TCH) 提供了一种有效的替代方案，以替代基于蒽环类药物的方案及其相关风险。
对恶性疾病分子基础的更好理解允许开发比传统经验疗法更有效、毒性更小的合理治疗策略。人类乳腺癌亚群中 HER2 改变的鉴定和表征以及曲妥珠单抗的后续开发代表了这种转化理想的实际实现。曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌的研究结果表明，曲妥珠单抗靶向药物用于治疗基因检测HER2 阳性乳腺癌可以进一步利用这种新的转化知识来优化疗效，同时最大限度地减少 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗中的急性和慢性毒性作用。
