【佳学基因检测】基因检测指导厄达菲替尼Erdafitinib应用于膀胱癌等尿路上皮癌的临床效果

基因检测指导厄达非替尼的临床效果证据

临床I期试验

厄达非替尼的临床活性首次在一项多中心、首次人体 I 期试验（EDI1001；NCT0103481）中得到证实，旨在确定推荐的 II 期剂量（RP2D）以及药代动力学、药效学和安全性。入组 65 名患有晚期实体瘤且体能状况良好的患者，其中 8 名诊断为 UC。使用标准的 3+3 剂量递增方案。以连续或间歇的方式给予 0.5 至 12 mg 的剂量。初始 RP2D 确定为每天 9 mg。然而，最大耐受剂量尚未确定。最常见的治疗相关不良事件 (TEAE) 是高磷血症 (65%)、虚弱 (55%)、口干 (45%) 和指甲毒性 (35%)。 42% 的患者发生≥3 级 TEAE，最常见的是肝功能异常。 7mg/dL 或更高的复发性高磷血症通过减少剂量、中断或给予口服磷酸盐结合剂来治疗。间歇方案（7 天 - 7 天休息）与较低的磷酸盐水平（<5.5 mg/dL）和较少的中断有关。钙、甲状旁腺激素、维生素 D 或 FGF23 血清水平未发现明显的剂量相关影响。剂量确认队列中的 5 名患者中有 2 名具有可评估的免疫组织化学，磷酸化 ERK 表达降低，表明 FGFR 下游信号传导受到抑制。

最终分析中包括187名晚期实体瘤患者，其中30人患有尿路上皮癌。与队列中包括的其他实体瘤患者（胆管癌为27%，其他肿瘤类型为<10%）相比，基因检测表明FGFR基因发生致病性改变的尿路上皮癌患者（11例融合突变，17例突变）的ORR最高（46.2%，95%，CI 27-67）。值得注意的是，所有尿路上 皮患者中产生治疗效果的都有FGFR突变。在这些患者中，中位缓解持续时间为5.6个月，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月。最常见的TEAE仍然是高磷血症（64%）、口干（42%）和乏力（28%）。

观察到磷酸盐和埃达非替尼血清浓度之间的显着相关性。在 9 mg 每日给药和 10 mg 间歇给药时，血清磷酸盐相对于基线的平均变化分别为 58% 和 64%。 21 名应答者中有 16 名 (76%) 达到每日给药的第一个周期结束时最大磷酸盐值≥5.5 mg/dL，被选为药物作用的药效学值。

临床II期试验

BLC2001 是一项单臂、多中心、开放标签的临床试验，招募了 99 名不可切除的局部晚期或转移性 UC 患者。纳入标准包括基因检测证明存在 FGFR3 突变或 FGFR2/3 融合以及东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态评分为 2 或更低。除非顺铂不符合条件（如果在新辅助/辅助环境中接受化疗，疾病进展应该在 12 个月内发生），否则需要在至少一个疗程的全身化疗期间或之后疾病进展。允许之前的免疫治疗。以前的全身治疗线的数量没有限制。排除有脑转移、肾功能受损或持续性高磷血症的患者。治疗包括每天口服 8 mg 厄达非替尼，如果未达到 5.5 mg/dL 的目标磷酸盐浓度，可能会增加至每天 9 mg。血清磷酸盐浓度≥5.5 mg/dL 是以前与更好的反应率相关的药效学指标，如上所述。主要终点是确认的 ORR，次要终点包括 PFS、反应持续时间 (DOR)、OS 和安全性。

79% 的患者存在内脏转移，12% 的患者未接受过化疗。确认的 ORR 为 40%，部分缓解率为 37%，完全缓解率为 3%。 UTUC 患者的 ORR 值为 43%，而先前接受过免疫治疗的患者的 ORR 值最高（59%）。反应是一致的，与转移部位和先前治疗的数量无关。基因检测结果为 FGFR3 突变的患者在数值上比具有 FGFR2/3 融合的患者有更好的反应（ORR 分别为 49% 和 16%）。中位随访 11 个月时，中位 PFS 和 OS 分别为 5.5 个月和 13.8 个月。最常见的所有级别 TEAE 是高磷血症 (77%)、口腔炎 (58%) 和腹泻 (51%)。19 最常见的 ≥3 级 TEAE 是口腔炎 (14%) 和低钠血症 (11%)。20 ≥ 级3 例 TEAE 通过减少剂量进行管理，13% 的患者因不良事件停止治疗。

在 24 个月的中位随访中，该研究的最终分析显示，无论 FGFR 改变类型、先前的全身治疗类型或是否存在内脏转移，都具有持续的临床益处。 PFS 和 OS 分别为 5.5 和 11.3 个月。

如何保证基因检测指导厄达非替尼的用药安全？

厄达非替尼Erdafitinib 相关的高磷血症是由于近端肾小管中钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白的抑制。它发生在超过 75% 的病例中，当磷酸盐水平大于 7mg/dL 时，可以通过减少剂量、中断治疗和磷酸盐结合剂（如司维拉姆）来控制。每日磷酸盐摄入量应限制在 600-800 毫克，并且可以咨询营养师。在剂量增加之前，应避免同时使用磷酸盐升高剂，如维生素 D、磷酸盐类泻药/抗酸剂和磷酸钾。干眼症、中心性浆液性视网膜病变和视网膜色素上皮脱离是常见的眼部毒性。因此，应在治疗的前 4 个月中的每一个月和治疗后每 3 个月进行眼科的基线检查。如果视网膜疾病对暂停治疗没有反应，则应永久停用厄达替尼。其他常见的毒性包括腹泻、口腔炎、干燥症、指甲疾病（甲剥离和甲沟炎）和手足综合征。

基因检测指导厄达菲替尼使用的关键词

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