【佳学基因检测】阿特珠单抗基因检测Atezolizumab

阿特珠单抗靶向药物基因检测导读：

阿特珠单抗是一种人源化 IgG1 单克隆抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体，已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，可作为单一药物或与其他化疗药物联合用于各种肿瘤疾病。阿特珠单抗是一种用于管理和治疗各种肿瘤疾病的药物。它属于单克隆抗体类药物。肿瘤药物基因检测涵盖了临床医生需要了解的适应症、禁忌症、不良事件和其他治疗因素，以有效推动患者的治疗效果。

目标：

• 总结阿特珠单抗的作用机制。

• 描述阿特珠单抗的不良反应。

• 审查与 阿特珠单抗相关的免疫介导不良反应的药代动力学和监测。

• 概述使用 阿特珠单抗治疗患者时跨专业团队方法和护理协调的重要性。

阿特珠单抗靶向药物基因检测适应症

阿特珠单抗是一种人源化 IgG1 单克隆抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体，已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，可作为单一药物或与其他化疗药物联合用于各种肿瘤疾病。阿特珠单抗被 FDA 批准用于以下肿瘤疾病：

局部晚期或转移性尿路上皮癌

• 阿特珠单抗作为单一药物，适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

  • 不符合肿瘤 PD-L1 表达水平的含顺铂化疗的患者，或

  • 无论其 PD-L1 表达状态如何，都没有资格接受任何含铂化疗，或

  • 在任何含铂化疗期间或之后或在新辅助或辅助化疗的 12 个月内出现疾病进展  

• 广泛期小细胞肺癌

  • 阿特珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于成人广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。

• 转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)

  • 阿特珠单抗作为单一药物，适用于具有高 PD-L1 表达的转移性 NSCLC 患者，无论其组织学类型如何。

  • 阿特珠单抗与贝伐单抗联合化疗（紫杉醇和卡铂）联合用于转移性非鳞状 NSCLC 成年患者的一线治疗，无论 PD-L1 表达和（表皮生长因子受体）EGFR 或间变性淋巴瘤激酶如何。 ALK) 基因组肿瘤改变。

  • 阿特珠单抗与纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇和卡铂联合用于一线治疗无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤异常的转移性非鳞状 NSCLC 成人患者。

  • 阿特珠单抗作为单药用于治疗在接受含铂化疗期间或尽管接受含铂化疗期间疾病进展的成年转移性非小细胞肺癌患者。 

• 转移性三阴性乳腺癌

  • 阿特珠单抗与纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇联合用于治疗肿瘤表达 PD-L1 的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者。

不可切除或转移性肝细胞癌

• 阿特珠单抗与贝伐单抗联合用于治疗既往未接受过化疗的不可切除或转移性肝细胞癌 (HCC) 患者。

不可切除或转移性黑色素瘤

• 阿特珠单抗与 vemurafenib 和 cobimetinib 联合用于治疗 BRAF 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

阿特珠单抗靶向药物基因检测作用机制

许多免疫和肿瘤浸润细胞表达程序性死亡配体 1 (PD-L1)，它通过与程序性死亡 1 (PD-1) 和 B7.1 (CD80) 受体结合来负调节细胞毒性 T 淋巴细胞活化抑制 T 细胞迁移、增殖和细胞毒性介质的分泌，从而抑制肿瘤细胞杀伤。

许多临床试验的数据表明，靶向 PD-L1/PD-1 分子途径的药物可以早期诱导抗肿瘤活性并跨越多种肿瘤状况。阿特珠单抗是一种人源化单克隆抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体，可抑制 PD-L1 程序性死亡 1 (PD-1) PD-L1-B7-1 信号传导，从而导致肿瘤特异性细胞毒性 T-细胞免疫。

阿特珠单抗靶向药物使用

阿特珠单抗经 FDA 批准仅用于静脉注射。它在单剂量小瓶中以 840 毫克/14 毫升 (60 毫克/毫升) 和 1200 毫克/20 毫升 (60 毫克/毫升) 两种不同的浓缩浓度溶液形式提供。建议在用 0.9% 氯化钠注射液稀释后静脉输注 阿特珠单抗。输注的初始速度应超过 60 分钟，如果耐受性良好，后续剂量可在 30 分钟内给药。应密切监测患者的输液相关反应，根据其严重程度必须暂时中断输液速度，或者必须减慢或永久停止输液速度。

对于大多数适应症的癌症，剂量通常为每三周静脉注射 1200 毫克（不可切除或转移性黑色素瘤的剂量为每两周静脉注射 840 毫克）；根据诊断和机构，剂量可能与此标准团不同。在为任何患者设计给药方案之前，临床医生应始终查阅药品说明书和机构方案。

阿特珠单抗靶向药物的不良反应

与其他已获批准的 PD-1/PD-L1 靶向疗法一样，阿特珠单抗的使用可能与免疫介导的不良事件 (imAE) 相关，这些不良事件可能是严重的或致命的，并涉及如下所述的任何器官系统。  

输液相关反应

• 过敏反应和超敏反应

免疫介导的结肠炎

• 免疫介导的结肠炎以腹泻或造口输出增加、结肠炎和/或穿孔的体征和症状为特征。应排除所有其他腹泻和结肠炎病因，包括内镜检查。根据临床和内窥镜检查的严重程度，免疫介导的结肠炎分为四个不同的等级：

  • 1 级：每天大便 < 4 次或与基线相比造口术输出量轻度增加

  • 2 级：每天 4 到 6 次大便或与基线（与基线相比）和/或结肠炎症状相比造口输出量适度增加

  • 3级：与结肠炎基线相比，每天≥7次大便或造口术输出量严重增加

  • 4级：严重结肠炎导致肠穿孔，需要紧急手术干预

免疫介导的皮肤不良反应

• 免疫介导的皮肤不良反应很常见，表现为瘙痒、斑丘疹、苔藓样反应、白癜风和瘙痒。

• 根据临床严重程度和体表面积受累的百分比，它们分为四个等级：

  • 1级：无症状的斑疹/丘疹涉及<10%的体表面积

  • 2级：涉及10％至30％体表面积的斑疹/丘疹有或没有症状

  • 3级：斑疹/丘疹涉及> 30％的体表面积，有或没有症状

  • 4 级：严重的皮肤反应，如 Stevens-Johnson 综合征、TEN 和大疱性皮炎，覆盖 >30% 的 BSA，需要入住重症监护室 (ICU)。

免疫介导的内分泌病

• 免疫介导的内分泌疾病可出现肾上腺功能不全、甲状腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎和糖尿病的体征和症状，这些症状和体征和症状可以单独与一个内分泌器官相关，也可以联合出现。

免疫介导的肝炎

• 免疫介导的肝炎通常表现为肝功能测试升高。

• 根据肝功能检查异常和肝功能障碍的严重程度，免疫介导性肝炎分为四种类型：

  • 1 级：AST/ALT 升高 < 3 倍正常上限 (ULN) 和/或总胆红素 <1.5 倍 ULN

  • 2 级：AST/ALT 升高 3 至 5 倍 ULN 和/或总胆红素 >1.5 至 ≤ 3 倍 ULN

  • 3 级：AST/ALT AST/ALT 升高 > 5 至 20 倍 ULN 和/或总胆红素 3-10 倍 ULN

  • 4 级：AST/ALT > 20x ULN，和/或总胆红素 >10x ULN 与肝功能障碍的体征和症状相关。

免疫介导的肺炎或间质性肺病

• 免疫介导的肺炎的特征是干咳、呼吸急促和肺部放射学异常。

• 根据临床严重程度和放射学受累情况，免疫介导性肺炎分为四种不同类型： 

  • 1级：无症状且限于<25%肺实质或肺叶受累

  • 2级：中度症状和25%至50%的肺实质或多于一个肺叶受累

  • 3级：严重症状和>50%肺实质或所有肺叶受累

  • 4级：需要机械通气的急性呼吸窘迫。

免疫介导的肾功能不全和肾炎

• 免疫介导的肾功能不全通常表现为肌酐水平升高，并根据肾功能分为四种严重程度： 

  • 1 级：肌酐水平升高 >0.3 mg/dL 或与基线值相比增加 1.5 至 2.0 倍

  • 2 级：肌酐水平比基线值增加 2 到 3 倍

  • 3 级：肌酐水平升高 >4.0 mg/dL 或与基线值相比 >3 倍

  • 4级：需要血液透析的肾功能恶化）

免疫介导的神经毒性

免疫介导的神经毒性的发生率为 1%，其特征是多发性神经病、面神经麻痹、无菌性脑膜炎、横贯性脊髓炎、重症肌无力、格林巴利综合征 (GBS) 或后部可逆性白质脑病的临床症状。

在临床试验参与者中，阿特珠单抗作为单一药物发生的其他常见不良反应包括： 

• 肌肉骨骼（背痛、颈痛）

• 代谢（食欲下降、高血糖、低钠血症、高钾血症、高镁血症、低磷血症）

• 皮肤科（瘙痒、皮疹）

• 呼吸系统（咳嗽、呼吸困难）

• 一般（疲劳、发热、虚弱）

• 胃肠道（腹痛、腹泻、便秘、恶心）

• 内分泌（甲状腺功能减退）

• 传染性（肺炎、尿路感染）

• 血液/淋巴（贫血、血小板减少、淋巴细胞减少）

• 肝胆（肝功能检查升高）

• 肾脏（增加血清肌酐）

阿特珠单抗靶向药物基因检测监控

接受 阿特珠单抗的患者在治疗期间和治疗停止后的任何时间都有发生免疫介导的不良反应的风险。早期识别和管理 imAE 对接受阿特珠单抗的患者至关重要。

• 应监测患者的剥脱性皮肤病表现、自身免疫性结肠炎、内分泌病、免疫介导的神经和心血管受累的体征和症状。

• 开始治疗前和治疗期间应在基线时进行血糖水平、肾功能、肝功能和甲状腺功能等实验室检查，以评估新发糖尿病、免疫介导性肾炎、免疫介导性肝炎等不良反应和免疫介导的甲状腺功能障碍。

• 阿特珠单抗必须在 2 级免疫介导的不良反应中保留，并且应在 3 级和 4 级免疫介导的不良反应中永久停药，除非肿瘤学团队指示。

阿特珠单抗靶向药物基因检测毒性

没有关于 阿特珠单抗在儿科患者和孕妇或哺乳期妇女中的安全性的可用数据。 也没有关于 阿特珠单抗的药物相互作用潜力的可用数据。

免疫介导的结肠炎

• 1 级结肠炎应进行对症治疗。

• 阿特珠单抗必须在 2 级和 3 级结肠炎中保持，患者应开始使用缓慢逐渐减量的类固醇。

• 在 4 级结肠炎中应永久停用 阿特珠单抗。

免疫介导的肺炎

• 如果肺部影像学发现有肺炎或间质性肺病的证据，建议逐渐减量皮质类固醇。

• 对于 2 级肺炎应暂停使用 阿特珠单抗，如果有 3 级或 4 级肺炎的证据则永久停药。

免疫介导的肝炎

• 在排除病毒性肝炎和其他肝功能检查升高的病因后，阿特珠单抗必须保持在 2 级肝炎。患者应开始口服或静脉注射类固醇，然后缓慢减量。

• 在 3 级和 4 级免疫介导性肝炎中必须永久停用 阿特珠单抗，患者应开始静脉注射类固醇。

免疫介导的内分泌病

•  甲状腺疾病

  • 如果有临床指征，考虑甲状腺功能减退症的甲状腺激素替代疗法或甲状腺功能亢进症的药物治疗。

• 肾上腺功能不全/垂体炎

  • 考虑根据临床指示开始应激剂量皮质类固醇和激素替代疗法。

• 1型糖尿病

  • 如果有指示，考虑开始使用胰岛素。

• 阿特珠单抗应保留在 2 至 4 级内分泌疾病中。

• 免疫介导的肾功能不全和肾炎

  • 阿特珠单抗应保持 ≥2 级毒性，并应考虑使用皮质类固醇。

• 免疫介导的皮肤不良反应

  • 局部类固醇适用于 1 级/2 级毒性。

  • 阿特珠单抗必须保持在 2 级和 3 级毒性；具有 2 级毒性的患者应使用 PO 类固醇治疗。

  • 出现 4 级免疫毒性的患者必须永久停用 阿特珠单抗，并且患者应在重症监护室 (ICU) 接受 IV 类固醇治疗

如何提高阿特珠单抗靶向药物的使用效果？

鉴于其容易引起免疫介导的不良反应，阿特珠单抗的临床使用需要医疗保健专业人员的跨专业团队方法，包括临床医生、护士和药剂师。开出这种药物的临床医生应教育他们的患者立即和长期的不良反应。临床药师应就阿特珠单抗的作用机制、推荐剂量和与输注相关的不良反应向患者进行药物输注的护士进行教育。在使用 阿特珠单抗治疗之前和治疗期间，必须进行和审查实验室检查。这种跨专业的方法将产生最佳的治疗效果。[5级]

开药医生、药剂师和护士之间应就任何与药物有关的输液相关反应或实验室异常进行密切沟通。应监测治疗期间或停用阿特珠单抗后很长时间内出现的免疫介导不良反应的体征和症状，并且必须进行适当的临床调查以排除其他病因。应随时提供针对不良反应的重要剂量管理信息的详细处方信息以供审查。应及时咨询适用的临床专科。这种整体方法将导致及时识别和管理这种药物的潜在副作用，从而改善结果。