【佳学基因检测】恩科拉非尼Encorafenib药物学解码对基因检测的要求

Encorafenib 是一种 ATP 竞争性 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (RAF) 丝氨酸和苏氨酸激酶抑制剂，选择性地在 BRAF V600E 突变细胞中表现出抗增殖作用。在人体中，口服恩科拉非尼具有高生物利用度（约 85%），并且在给药后达到最大观察吸收浓度 (Tmax) 的中位时间为两个小时。恩科拉非尼的血浆消除半衰期约为 6 h。 encorafenib 的消除主要通过细胞色素 P450 (CYP) 酶（CYP3A4、CYP2C19 和 CYP2D6）代谢。反过来，恩科拉非尼作为 CYP 酶诱导剂，导致第 15 天的暴露量与第 1 天相比持续减少 30-60%。已鉴定出约 20 种不同的恩科拉非尼代谢物，并在尿液和粪便中等量排泄。大约只有 2% 和 5% 被吸收的恩科拉非尼分别以原形从尿液和粪便中排出。食物摄入会延缓恩科拉非尼的吸收，但不会改变整体药物暴露量。因此，无论食物消耗如何，都允许摄入恩科拉非尼胶囊。

与 dabrafenib 和曲美替尼相比，encorafenib 在无细胞生化试验中对野生型 BRAF、V600E 突变体 BRAF 和 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 C 显示出相似的半数最大抑制浓度 (IC50) 。达拉非尼和曲美替尼具有较低的 IC50，尤其是对于野生型 BRAF 蛋白，这可能与矛盾的 MAP 激酶 (MAPK) 通路激活有关。此外，encorafenib 的特征在于 V600E 突变体 BRAF 的解离半衰期（T1/2-diss）显着增加超过 30 h，而 dabrafenib 和 vemurafenib 报道的解离半衰期分别为 2 和 0.5 h。在 A375 黑色素瘤细胞的洗脱实验中证实了长 T1/2-diss，与已获得的 BRAFi 相比，恩科拉非尼对作用靶点的抑制效果延长，药物效用增加。通过测量 MEK 磷酸化可以比较恩科拉非尼和威罗非尼 BRAFi 用药后的药物靶点抑制作用。恩科拉非尼效力的增加导致 IC50 值为在大多数黑色素瘤细胞系中为 40 nmol/l 或更低，而更高浓度的 dabrafenib (<100 nmol/l)，尤其是威罗非尼 (<1 μmol/l) 是抑制大多数细胞系的增殖所必需的。除了高效，恩科拉非尼也是一种非常特异的 RAF 抑制剂，这已经在一个由99种激酶组成的测试体系中描述了其激酶抑制谱。除了 V600 突变和野生型 BRAF 蛋白外，encorafenib 还表现出对 CRAF 的有效抑制作用（IC50 = 8 nmol/l）。只有两种其他激酶被抑制，IC50 小于 1 μmol/l，即糖原合酶激酶 3 beta 和 c-Jun N-末端激酶 2。相比之下，在一组由270 种激酶组成的测试体系中达拉非尼对 BRAF 和 CRAF 以外的七种激酶具有活性，IC50 小于 100 nm。