【佳学基因检测】肺癌靶向药物基因检测：Osimertinib和抗HER3联合治疗

肺癌的靶向药物治疗导读：

《肺癌的靶向药物研究》在过去的十年里，免疫疗法为许多癌症患者提供了新的治疗方法。然而，肺癌在各种肿瘤的死亡率之中仍然是领先的。通过基因检测，如果发现肺癌细胞中具有突变型EGFR的非小细胞肺癌患者由于药物毒性原原因不能从检查点抑制剂药物中获益，只能依赖姑息性化疗和第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥西米替尼。与第二代TKIs相比，这种新药可以将癌症患者的寿命延长9个月。但是，肿瘤的个性化治疗研究发现，由于会产生耐药机制，以及患者缺乏抗肿瘤免疫反应，癌症会复发。肺癌的精准用药850研究团队探索了奥西米替尼与抗HER3单克隆抗体的结合，并观察到在实验小鼠中，免疫系统参与消除小鼠的肿瘤细胞。使用骨髓来源的巨噬细胞和人的外周血单核细胞进行的共培养实验也可以观察到奥西美替尼导致肿瘤细胞凋亡。肿瘤治疗的分子机理研究表明，奥西替米同时触发肌醇需要酶（IRE1α）依赖的HER3上调，增加巨噬细胞浸润，并激活癌细胞中的cGAS以产生cGAMP（通过慢病毒转导的STING活性生物传感器检测），在巨噬细胞中反式激活STING。肺癌的靶向治基因检测团队用单克隆抗体靶向奥西米替尼诱导的HER3上调，单克隆抗体通过巨噬细胞参与Fc受体依赖性的肿瘤清除，而STING激动剂进一步增强巨噬细胞介导的肿瘤清除。因此，通过参与涉及cGAS STING和先天免疫的肿瘤非自主机制，奥西米替尼和抗HER3抗体的组合可以改善具有突变EGFR的晚期肺癌患者有限的治疗和分层选择。这为肿瘤850精准用药基因检测的患者提供了另外一种更好的靶向药物治疗方案。

肺癌靶向药物基因检测是如何帮助患者的？

肺癌是导致癌症患者死亡率居高不下的一个原因，但是基因解码的应用导致致癌驱动基因突变的发现并进而推广了靶向用药基因检测。靶向用药基因检不则，尤其是肿瘤850这样的基项目改善了转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。表皮生长因子受体（EGFR、ErbB、HER）途径中组成蛋白编码基因的突变影响这些可以靶向治疗的患者。肿瘤的靶向用药基因解码在15-40%的非小细胞肺癌NSCLC患者中发现激酶激活性EGFR害变序列。对于这一人群，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼可提高无进展生存率（PFS）。一项涉及吉非替尼/厄洛替尼的荟萃分析显示，经过基因检测指导下的靶向用药TKIs后的无进展生存期PFS优于采用化疗药物治疗（采用肿瘤850精准治疗的患者平均生存期为11.0个月，而采用化疗治疗的生存期平均为5.6个月）。在进一步增加基因解码后可使用的靶向药物，克服对TKI药物耐药性，研究开发了奥西米替尼，这是一种第三代、不可逆的EGFR-TKI，选择性地针对敏感突变（外显子21 L858R）和守门突变（外显子20 T790M）。III期FLAURA试验证明，在一线环境下，采用奥西美替尼比上一代的TKI治疗后，患者的无进民生存期（PFS）更长（一个是18.9个月，一个是10.2个月），在更新后的总生存期（OS；中位数38.6个月与31.8个月）中持续受益。FLAURA中国试验报告了一个类似的结果，与对照TKI相比，奥西美替尼将PFS延长了8.0个月。在这些临床应用结果的支持上，美国FDA和欧洲的EMA批准奥西米替尼作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗，需要通过靶向用药基因检测确定患者存在EGFR外显子-19缺失或外显子-20或-21突变（通过批准的伴随诊断试验检测）。应当注意的是，患者仍然有可能产生奥西米替尼耐药性，有时除化疗外没有其他的个性化治疗选择。但是，预计未来几年，基因解码将会进一步明确产生耐药性的突变，并开发针对新突变的新一代TKI，这突出表明迫切需要将精准用药基因解码用于检测分析患者产生耐药性的原因，从而减少复发和延长寿命。