【佳学基因检测】索托拉西布(sotorasib) 靶向药物用药指导基因检测

肺癌靶向治疗基因检测导读：

近年来，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗取得了长足进展，死亡率大幅降低。这一进展主要归功于晚期疾病全身治疗的改进，包括靶向治疗的批准 对于具有特定致癌驱动突变和检查点抑制剂的患者，无论是作为单一疗法还是与化疗联合，对于没有可操作的驱动突变的患者。 然而，接受二线或后续治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC)患者的预后并不令人满意，其中 6% 至 20% 的此类患者有反应，与化疗药物或检查点抑制剂相关的中位无进展生存期为 2 至 4 个月 . 对于在使用铂类化疗和检查点抑制剂后疾病进展的患者，多西紫杉醇化疗，联合或不联合抗血管生成治疗，或单药培美曲塞仍然是标准治疗。

在 25% 至 30% 的非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC)中发现了 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 的激活突变，代表了非小细胞肺癌（NSCLC)中贼普遍的基因组驱动事件。KRAS 突变的非小细胞肺癌（NSCLC)构成了分子多样性和临床异质性的群体， 在所有 KRAS 突变中，KRAS p.G12C 单核苷酸变异（在密码子 12 处甘氨酸被半胱氨酸取代）是非小细胞肺癌（NSCLC)中贼常见的变异，患病率约为 13% 肺腺癌。

KRAS 蛋白是一种鸟苷三磷酸酶 (GTPase)，通过在活性三磷酸鸟苷 (GTP) 结合状态和非活性鸟苷二磷酸 (GDP) 结合状态之间循环来响应细胞外刺激，充当分子开关。 KRAS p.G12C 突变有利于 KRAS 的活性形式，并导致异常高浓度的 GTP 结合 KRAS，从而导致下游致癌途径过度活化和不受控制的细胞生长。KRAS 对 GTP 的皮摩尔亲和力和细胞内高浓度 三核苷酸，再加上 GTP 结合的 KRAS 上缺乏结合口袋以及随之而来的直接 KRAS 靶向方法的失败，导致了一个长期存在的观念，即突变体 KRAS 是“不可药用的”。这种观点持续了将近四十年，直到取得了多项突破 结构和机制研究为共价和选择性 KRASG12C 抑制剂的临床开发奠定了概念基础。

Sotorasib 是一种小分子，可特异性且不可逆地抑制 KRASG12C。 Sotorasib 共价结合开关 II 区域的口袋，该区域仅存在于非活性 GDP 结合构象中，将 KRASG12C 捕获在非活性状态并抑制 KRAS 致癌信号传导。CodeBreaK100 试验的第 1 阶段部分涉及经过预处理的晚期患者 携带 KRAS p.G12C 突变的实体瘤显示出 sotorasib 单一疗法令人鼓舞的安全性和有效性，并且在非小细胞肺癌（NSCLC)患者亚组中观察到特别有前途的抗癌活性。在这里，我们报告了 CodeBreaK100 试验（旨在 在定义特定的使用适应症时），其中涉及患有 KRAS p.G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC)患者。 分别分析了 1 期队列和 2 期部分； 因此，当前文章中未包含 1 期队列患者的数据。

高选择性和不可逆的 KRASG12C 抑制剂 sotorasib 在 CodeBreaK100 试验的 1 期部分显示出临床疗效和可逆的毒性作用，主要是 1 级或 2 级。在本试验当前 2 期的非小细胞肺癌（NSCLC)队列中，客观反应 在 37.1% 的患者中观察到，中位反应持续时间为 11.1 个月。 中位无进展生存期为 6.8 个月，中位总生存期为 12.5 个月。 此外，在大多数患者中观察到肿瘤缩小和疾病控制。 这些数据提供了进一步的证据，支持在 KRAS p.G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC)患者中临床使用 sotorasib。

随着免疫疗法纳入晚期非小细胞肺癌（NSCLC)的一线治疗，目前对新诊断的 KRAS 突变非小细胞肺癌（NSCLC)患者的标准治疗通常涉及免疫检查点抑制剂，与化疗联合或作为单一疗法。然而，对于以下患者： 免疫疗法和铂类双药化疗后疾病进展，几乎没有有效的二线选择。 培美曲塞或多西紫杉醇单药化疗（在此背景下的标准治疗）产生的结果不尽如人意，只有不到 10% 的患者有反应，中位无进展生存期不到 4 个月。加用后生存期更长 在 REVEL 试验和 LUME–Lung 1 试验中，雷莫芦单抗（血管内皮生长因子受体 2 抗体）或尼达尼布（一种广泛作用的受体酪氨酸激酶抑制剂）对多西他赛治疗的疗效优于单独使用多西他赛。 ramucirumab 加多西紫杉醇导致中位无进展生存期为 4.5 个月，23% 的患者出现反应，该百分比被用作该 sotorasib 试验的基准反应。 在我们的试验中，大多数患者 (81.0%) 患有晚期 NSCLC，这些患者既往接受过检查点抑制剂和铂类化疗； 尽管如此，sotorasib 治疗诱导了快速和持久的反应，这也在所有 PD-L1 表达水平亚组中观察到。 尽管无法比较不同试验的结果，但与 sotorasib 疗法相关的疗效似乎超过雷莫芦单抗加多西他赛的疗效，这在 REVEL 试验中已有报道（即 95% 置信区间的下限） 客观反应超过了基准反应），并改善了该患者群体的结果。

在我们的试验中，与 sotorasib 治疗相关的客观反应患者百分比似乎低于已获准用于治疗具有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌（NSCLC)的酪氨酸激酶抑制剂。 这一发现可能归因于 KRAS 突变肿瘤固有的分子异质性，这可能使肿瘤易于快速适应 KRASG12C 抑制的选择性压力。此外，与烟草致癌物相关的基因组损伤很常见 KRAS p.G12C 突变可能提供替代途径来驱动肿瘤生长。未来的研究有望阐明适应或耐药机制，并为开发增强 KRASG12C 抑制剂抗癌活性的联合策略提供信息。 鉴于本试验排除了未经治疗的活动性脑转移患者，sotorasib 治疗中枢神经系统转移患者的疗效仍有待进一步研究。

KRAS 突变肿瘤中同时发生的基因组改变对肿瘤生物学和对全身治疗的反应有影响。 在我们的探索性分析中，观察到 sotorasib 在一系列普遍存在的共生突变中的活性，包括 STK11 和 KEAP1，这两种突变都与非小细胞肺癌（NSCLC)患者的较差治疗结果和不良预后相关。观察到数值上更高的反应 在具有 KEAP1 野生型的 STK11 突变肿瘤患者中比在其他亚组或所有可以评估的患者中。 这一发现值得注意，因为 STK11 的失活基因组改变赋予 KRAS 突变非小细胞肺癌（NSCLC)患者对 PD-1 和 PD-L1 阻断剂和多西他赛的原发性耐药性。在 KEAP1 突变肿瘤患者中也观察到对 sotorasib 治疗的反应，尽管 低于野生型 KEAP1 患者的百分比。 这些探索性分析没有统计功效，并且 95% 的置信区间在各个亚组之间重叠； 因此，应谨慎解释结果。 未来的前瞻性研究有必要确定可能从 sotorasib 治疗中获益不同的患者亚组。

与 1 期研究的安全性结果一致的结果是，sotorasib 治疗在该试验中主要产生 1 级和 2 级副作用，主要是低度肝和胃肠道毒性作用，并且没有新的安全信号。 进行剂量调整或停止治疗的患者比例很低，只有 7.1% 的患者停止治疗。

在该试验的 2 期部分，sotorasib 治疗为 KRAS p.G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC)患者带来了快速而持久的临床益处。 一项比较 sotorasib 疗法与多西紫杉醇疗法在经治、局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者中的 KRAS p.G12C 突变的 3 期试验正在进行中（CodeBreaK200 ClinicalTrials.gov 编号，NCT04303780）。 此外，正在努力研究联合疗法中的 sotorasib（CodeBreaK101；NCT04185883），并确定可能在一线治疗中受益于 sotorasib 方案的患者。