【佳学基因检测】如何提高精神病类药物指导基因检测的准确性？

佳学基因及其他基因信息技术公司的努力下，在过去的十年，促进了基因分型技术的快速发展和应用。其中全基因组关联法基因解码技术，简称GWAS在揭示复杂疾病的遗传基础方面发挥了重要作用。截止到2017年7月6日，已登记全基因组关联GWAS研究已经有3020个。佳学基因将这些基因解码的研究结果转化为临床基因检测项目，改善了诊断和治疗的准确性，降低了患者的痛苦。在此基础上，佳学基因将全基因组关联技术应用于新型药物的鉴定中。

根据《人体基因序列变化与人体疾病表征》，精神类疾病在全球范围内给人类的健康造成了巨大负担，目前的治疗策略还远远不够完善。尽管社会、家庭和个人因为有精神类疾病而背负有负担，而且人们对精神和心理健康的意识得到了提高，为治疗精神病而产生的新药发现还是基本上处于停滞状态。大多数抗抑郁药和抗精神病药（在精神病学中使用最广泛的药物）的基本机制与20世纪50年代发现的原型丙咪嗪和氯丙嗪相似。值得注意的是，近年来全基因组关联研究基因解码技术（GWAS）极大地提高了基因信息学家对许多精神疾病基因基础的认识，深化和更新了精神病基因组学联盟（PGC）的研究目标。利用基因组学的快速发展，佳学基因提出了一个基于全基因组关联研究基因解码(GWAS)结果来识别候选药物的新方法框架，并将该方法应用于各种精神疾病药物的创新研究和治疗药物的寻找中。

为了加快新型药物的临应应用，缩短药物研发周期，降低创新药物在人体中的毒性。佳学基国因将基因信息开发应用的重点发在了已有药物的重新定位，即为现有药物寻找新的适应症。由于传统药物开发是一个昂贵而漫长的过程，因此重新定位是加速开发周期的有效策略。

国际上，采用这一方法进行旧药新用的全基因组关联研究基因解码的实例较少。最直接的方法是研究全基因组关联研究基因检测（GWAS基因检测）中确定的顶级基因是否可以作为药物靶点。全基因组基因解码结果的另一使用策略是通过将全基因组关联研究中获得的GWAS靶点的相互作用分子作为药物作用靶点。随着全基因组关联研究基因解码发现药物靶标的研究管道的建立和发展，由于全基因组关联研究而产生的药物的比例也在提高。

虽然找到与已药物靶点相重叠的全基因组关联基因解码GWAS的顶级靶点的方法是有用的，但它有一些局限性。首先，许多顶级GWAS基因可能不容易被做为药物靶点。此外，许多GWAS顶级单核苷酸多态性位点（SNP)位于非编码区内，不编码药物靶向蛋白。上述方法也可能遗漏“多靶点”药物。《药物基因组学》指出，由于复杂疾病涉及多种遗传和环境因素的相互作用，通过调节多个而不是单一靶点来开发药物，可以更容易地控制和治疗疾病。佳学基因还指出，在常规的基因解码分析方法中，过去曾经将解码的重点放在最重要的靶点上，忽略了具有较小效应的基因序列变异的贡献。佳学基因发现显著性水平较低的变异通常也会导致疾病风险。

为了克服过去基因解码研究的局限性，佳学基因开发了一种新的药物重新定位策略。在这一创新的基因解码分析方法中，首先将全基因组关联研究GWAS汇总统计数据输入基因表达谱，并将其与药物诱导的表达变化进行比较。药物与疾病的转录组分析是药物重新定位的既定方法，此前已成功应用于复杂疾病的基因序列变化的研究中，通过检测连接性图谱（Cmap）显示与疾病相反表达模式的药物，Sirota等人10确定了重新定位的潜在药物，并通过实验验证了西咪替丁治疗肺腺癌的预测。使用类似的方法，托吡酯被确定为炎症性肠病的一种新疗法，并在动物模型中进行了验证。

在这种重新定位策略的基础上，佳学基因提出了一种新的方法，使用来自GWAS数据来解释转录组，而不是采用基因芯片（微阵列）或RNA测序研究的表达数据。这种方法有几个优点。首先，参与表达谱研究的患者经常服用药物。这在精神类疾病的研究中尤其重要，因为脑组织只能来自死后患者样本。精神类疾病的治疗过程可能使用结果混乱，因为这一研究的目的是比较疾病和药物的表达模式。另一方面，注释后的转录组结果不会因药物或其他环境混杂因素而改变。其次，目前的GWAS样本通常比表达研究（通常为10⁴或更多）大几个数量级，GWAS汇总统计数据广泛可用。此外，对于许多疾病，包括精神疾病，不容易获得研究组织。另一方面，可以使用适当的统计模型从GWAS数据中很容易地估算出大量组织的表达谱。