【佳学基因检测】高血压高效用药基因检测之钙通道阻滞剂

高血压基因检测导读：

为了帮助理解，佳学首先给出一些常见的钙通道阻滞剂高血压药物：

氨氯地平（Amlodipine）：常用于治疗高血压和冠心病，属于长效钙通道阻滞剂。

硝苯地平（Nifedipine）：可作为钙通道阻滞剂的短效制剂使用，也可用于长效治疗。

维拉帕米（Verapamil）：除了用于治疗高血压，还可以用于治疗心律失常和心绞痛。

地尔硫䓬（Diltiazem）：常用于治疗高血压和心绞痛，也可用于治疗心律失常。

这些药物通过阻断细胞膜上的钙离子通道，减少钙离子进入心脏和血管平滑肌细胞，从而放松血管和降低血压。请注意，具体的药物选择和使用方法应由医生根据患者的具体情况来确定。

高血压及其药物控制基因检测

高血压是全球死亡的主要原因之一，并且在过去二十年间其患病率大幅增加（GBD 2015）。在基于人群的ARIC（动脉粥样硬化风险与社区）研究中，高血压与冠心病、中风、心力衰竭和终末期肾脏疾病的风险增加相关；其中25％的心血管事件与高血压有关。抗高血压治疗已经被证明在降低主要心血管事件风险方面具有益处。降压药物治疗包括一线药物，如利尿剂、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）和钙通道阻滞剂（CCBs），以及非一线药物，如β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。

为什么要做高血压安全用药基因检测？

不同类别的降压药物具有不同的作用机制。佳学基因检测的分析研究表明，对于相同的降压幅度，利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂（CCBs）等所有主要降压药物类别对冠心病和中风的减少效果相似（Law 2009）。根据2017年ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA成人高血压预防、检测、评估和管理指南的系统综述，与其他降压药物类别相比，噻嗪类利尿剂与许多心血管结果的风险较低相关。CCBs在Thomopoulos的回顾性研究中与利尿剂、ACE抑制剂和ARBs相比，显著增加了充血性心力衰竭的风险。先前的回顾性研究得出结论，与CCBs相比，β受体阻滞剂对总体心血管事件的减少效果显著较低。

全因死亡率分析

钙通道阻滞剂对于任何其他评估的药物相比，在任何原因的死亡风险方面并没有显著差异：与利尿剂相比（5个试验，35,057名参与者：风险比（RR）为0.98，95%置信区间（CI）为0.92到1.04，I2 = 0%，中等确证性证据）；与β受体阻滞剂相比（4个试验，44,825名参与者：RR为0.94，95% CI为0.88到1.00，P = 0.54，I2 = 0%，中等确证性证据）；与利尿剂和β受体阻滞剂相比（3个试验，31,892名参与者：RR为1.03，95% CI为0.94到1.12，I2 = 0%，中等确证性证据）；与血管紧张素转换酶抑制剂相比（7个试验，27,999名参与者：RR为0.97，95% CI为0.91到1.03，I2 = 0%，低确证性证据）；与血管紧张素受体拮抗剂相比（6个试验，25,611名参与者：RR为1.00，95% CI为0.92到1.08，I2 = 0%，中等确证性证据）。

非致死性和致死性心肌梗死（MI）以及突发性或迅速死亡

钙通道阻滞剂对于心肌梗死的影响与利尿剂相比没有显著差异（5个试验，34,072名参与者：风险比（RR）为1.00，95%置信区间（CI）为0.92到1.08，I2 = 0%，中等确证性证据）；与β受体阻滞剂相比（3个试验，22,249名参与者：RR为0.90，95% CI为0.79到1.02，I2 = 0%，中等确证性证据）；与利尿剂和β受体阻滞剂相比（3个试验，31,892名参与者：RR为1.05，95% CI为0.93到1.19，I2 = 72%，中等确证性证据）；与血管紧张素转换酶抑制剂相比（7个试验，27,999名参与者：RR为1.05，95% CI为0.97到1.14，I2 = 66%，低确证性证据）。与血管紧张素受体拮抗剂相比，心肌梗死的发生率在统计学上显著较低（P = 0.004）（6个试验，25,611名参与者：RR为0.82，95% CI为0.72到0.94，I2 = 0%，中等确证性证据）。

高血压用药指导基因检测在比较钙通道阻滞剂与利尿剂和β受体阻滞剂（I2 = 72%，P = 0.03）以及钙通道阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂（I2 = 66%，P = 0.007）之间的试验中发现显著的统计学异质性。异质性的可能解释之一是每个试验中研究的钙通道阻滞剂类型不同。涉及利尿剂和β受体阻滞剂的三个试验分别研究了一个芳基胺衍生物（维拉帕米，CONVINCE）、一个苯并噻吩类衍生物（地尔硫卓，NORDIL）和一个二氢吡啶类衍生物（非洛地平，STOP‐Hypertension‐2）。另一个可能的解释是参与者的差异。在CONVINCE试验中，纳入了被诊断为高血压且具有一项或多项额外心血管疾病风险因素的参与者，而其他两个试验中纳入的参与者没有额外的心血管疾病风险因素。涉及血管紧张素转换酶抑制剂的七个试验中，有六个研究了二氢吡啶类药物，其中三个给予了氨氯地平（AASK；ALLHAT；FACET），两个给予了非洛地平（STOP‐Hypertension‐2）或尼索地平（ABCD），一个给予了硝苯地平（J‐MIC（B））。其中一个研究没有描述所使用的具体血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂（HOMED‐BP）。对比较氨氯地平和血管紧张素转换酶抑制剂的试验，汇总的风险比为1.00（95% CI为0.91到1.10，I2 = 0%，低确证性证据）。

中风（非致命性和致命性中风）

CCB组与利尿剂组之间的中风发生率差异不具有统计学意义（涉及34072名参与者的5个试验：风险比（RR）为0.94，95%置信区间（CI）为0.84至1.05，I2 = 0%，中等确证性证据），CCB组与利尿剂和β受体阻滞剂组之间的中风发生率也没有显著差异（涉及31892名参与者的3个试验：RR为0.92，95% CI为0.81至1.03，I2 = 55%，中等确证性证据）。使用CCB治疗的高血压患者比使用β受体阻滞剂（涉及22249名参与者的3个试验：RR为0.77，95% CI为0.67至0.88，I2 = 0%，中等确证性证据）或血管紧张素转换酶抑制剂（涉及27999名参与者的7个试验：RR为0.90，95% CI为0.81至0.99，I2 = 28%，低确证性证据）治疗的风险降低。在CCB组和ARB组之间没有中风的风险差异（涉及25611名参与者的6个试验：RR为0.87，95% CI为0.76至1.00，p = 0.05，I2 = 15%，中等确证性证据）（分析3.1），但与ARB相比，氨氯地平的中风发生率较低（涉及23265名参与者的5个试验：RR为0.85，95% CI为0.74至0.98，I2 = 0%）。

CCB与利尿剂和β受体阻滞剂比较的试验之间存在显著的统计学异质性（I2 = 55%，P = 0.11），可能与CCB的类型有关，与前文中MI结果的描述类似。异质性的解释可能是每个试验中研究的CCB类型和纳入标准不同。对于比较CCB和ARB的试验，有一个试验没有描述具体使用的CCB（HOMED‐BP），而其他六个试验中，有五个试验给予了患者氨氯地平（CASE‐J；IDNT；NAGOYA；VALUE；VART）。比较氨氯地平和ARB的试验的汇总RR为0.85（95% CI为0.74至0.98，I2 = 0%）。

充血性心力衰竭在CCB组与β受体阻滞剂组之间发展充血性心力衰竭的差异不具有统计学意义（涉及19915名参与者的2个试验：风险比（RR）为0.83，95% CI为0.67至1.04，I2 = 0%，低确证性证据），在CCB组与利尿剂和β受体阻滞剂组之间也没有显著差异（涉及31892名参与者的3个试验：RR为1.15，95% CI为0.99至1.33，I2 = 0%，低确证性证据）。然而，与接受利尿剂（涉及34072名参与者的5个试验：RR为1.37，95% CI为1.25至1.51，I2 = 17%，中等确证性证据）、ACE抑制剂（涉及25276名参与者的5个试验：RR为1.16，95% CI为1.06至1.28，I2 = 0%，低确证性证据）和ARB（涉及23265名参与者的5个试验：RR为1.20，95% CI为1.06至1.36，I2 = 66%，低确证性证据）的患者相比，使用CCB的患者发展充血性心力衰竭的风险明显更高。

五个比较CCB与ARB的试验之间的异质性可能是由于纳入参与者的不同纳入标准导致的：IDNT试验纳入了2型糖尿病肾病的高血压患者，NAGOYA试验纳入了葡萄糖不耐受的高血压患者，而VALUE、CASE‐J和VART试验只要求参与者患有高血压和心血管风险因素。IDNT中的糖尿病肾病患者（RR为1.58，95% CI为1.17至2.14）和NAGOYA中的葡萄糖不耐受患者（RR为5.00，95% CI为1.46至17.18）与接受ARB治疗的患者相比，CCB治疗的患者中充血性心力衰竭事件明显增加。

心血管病死亡率

高血压用药指导基因检测添加了心血管疾病导致的死亡作为补充结果，这与已发表的方案不同，因为高血压用药指导基因检测认为这是重要的，并且大多数纳入试验中都有报告。

高血压用药指导基因检测发现与β受体阻滞剂组相比，CCB组的心血管病死亡率仅略低（4个试验，共44,825名参与者：RR为0.90，95% CI为0.81至0.99，I2 = 62%；低可信度证据）。CCB对心血管病死亡率的影响与利尿剂（4个试验，共32,721名参与者：RR为1.02，95% CI为0.93至1.12，I2 = 0%；中等可信度证据）、利尿剂和β受体阻滞剂（3个试验，共31,892名参与者：RR为1.04，95% CI为0.92至1.18，I2 = 0%）、ACE抑制剂（6个试验，共27,619名参与者：RR为0.98，95% CI为0.89至1.07，I2 = 0%；中等可信度证据）或ARBs（3个试验，共4,642名参与者：RR为0.79，95% CI为0.54至1.15，I2 = 0%；中等可信度证据）的差异不显著。

β受体阻滞剂试验中的异质性（I2 = 62%，P = 0.05）可能可以通过评估的不同类型的CCBs加以解释：INVEST试验中使用了非二氢吡啶类药物（维拉帕米），而其他三个试验中使用了二氢吡啶类药物（AASK和ASCOT-BPLA试验中的氨氯地平以及ELSA试验中的拉西地平）。在排除INVEST试验后，合并RR为0.77（95% CI为0.66至0.90，I2 = 0%），仍然显示CCB组心血管病死亡率显著降低。

与β受体阻滞剂相比，钙通道阻滞剂显著降低了重大心血管事件（22,249名参与者的3个试验：风险比（RR）为0.84，95%置信区间（CI）为0.77至0.92，I2 = 0%）。相反，与利尿剂相比，钙通道阻滞剂可能会增加重大心血管事件（33,643名参与者的4个试验：RR为1.05，95% CI为1.00至1.09，I2 = 0%，P = 0.03）。在与利尿剂或β受体阻滞剂（21,011名参与者的2个试验：RR为1.02，95% CI为0.95至1.10，I2 = 0%）、与ACE抑制剂（25,186名参与者的5个试验：RR为0.98，95% CI为0.94至1.02，I2 = 45%）或与ARBs（6,874名参与者的3个试验：RR为0.97，95% CI为0.78至1.22，I2 = 32%）进行比较时，总的重大心血管事件没有显著差异。

FACET试验的方法学质量较差可能是解释比较钙通道阻滞剂与ACE抑制剂的五个试验之间异质性的原因。高血压用药指导基因检测通过排除FACET试验进行了敏感性分析，结果保持不变（参与者为24,806名的4个试验：RR为0.98，95% CI为0.94至1.02，I2 = 0%）。

收缩压和舒张压降低采用加权均值差方法和固定效应模型分析，高血压用药指导基因检测发现钙通道阻滞剂组的平均收缩压降低值比利尿药治疗组低0.81 mmHg（95% CI为0.56至1.06），比利尿药和β受体阻滞剂治疗组低3.00 mmHg（95% CI为2.59至3.41）。钙通道阻滞剂组的平均收缩压降低值比ACE抑制剂组高1.11 mmHg（95% CI为-1.40至-0.82），比ARBs组高2.10 mmHg（95% CI为-2.46至-1.74）。钙通道阻滞剂组与β受体阻滞剂组之间没有显著差异（P = 0.38），与α1受体拮抗剂组之间也没有显著差异（P = 0.27）。

对于舒张压，钙通道阻滞剂组的平均降低值比利尿药组高-0.68 mmHg（95% CI为-0.84至-0.52），比ACE抑制剂组高-0.63 mmHg（95% CI为-0.81至-0.44），比ARBs组高-1.70 mmHg（95% CI为-1.91至-1.49），比α1受体拮抗剂组高-1.20 mmHg（95% CI为-2.39至-0.01）。钙通道阻滞剂组与β受体阻滞剂组之间的平均舒张压变化没有显著差异。

在对比钙通道阻滞剂与ACE抑制剂降低收缩压效果的四项试验中存在异质性（I2为85%），然而在对比二者对舒张压降低效果的相同比较中，没有异质性存在。异质性很可能是由于FACET试验的研究方法质量较差所导致的。进行了不包括FACET试验的敏感性分析后，收缩压和舒张压的均值差异分别为-1.00（95% CI为-1.29至-0.70）和-0.62（95% CI为-0.81至-0.44），且结果呈同质性显著差异。

高血压用药指导基因检测对钙通道抑制剂药物的整体评价

经过根据本次综述的协议进行系统搜索和选择过程，高血压用药指导基因检测纳入了23个RCT，共计153,849名高血压患者，评估了心血管结局或血压变化，或两者兼而有之。从患者的角度来看，最重要的结果是总体全因死亡率和重大心血管事件。后者是重要的，因为它是中风、心肌梗死和充血性心力衰竭这些单独结果的综合指标。对于总体死亡率，一线钙通道阻滞剂与其他任何类别的降压药物之间没有显著差异。在这次更新中，并未纳入比较钙通道阻滞剂与贝他受体阻滞剂或利尿剂的新试验，因此这些比较的结果与综述的第一个版本一致。一线钙通道阻滞剂与贝他受体阻滞剂相比降低了重大心血管事件的发生（中等确定性证据），而与利尿剂相比增加了重大心血管事件的发生（中等确定性证据）。钙通道阻滞剂与贝他受体阻滞剂相比减少重大心血管事件的结果可以解释为中风（中等确定性证据）和心血管死亡（低确定性证据）的显著减少。而钙通道阻滞剂与利尿剂相比增加重大心血管事件的原因是充血性心力衰竭事件的增加（中等确定性证据）。针对钙通道阻滞剂与ACE抑制剂（低确定性证据）和ARBs（低确定性证据）的比较结果显示，一线钙通道阻滞剂与充血性心力衰竭的发生增加是稳固的，这是在本次更新中纳入了更多的RCT后得出的结论。其他显著差异包括一线钙通道阻滞剂比ACE抑制剂减少中风（低确定性证据）和比ARBs减少心肌梗死（中等确定性证据）。随着纳入新的比较钙通道阻滞剂与ARBs的研究，钙通道阻滞剂在降低中风方面的优势不再存在（表1；表2；表3；表4），但在汇总分析中，与ARBs相比，氨氯地平的中风发生率较低。

所有纳入试验的所有治疗组的血压均有下降，但平均血压降低程度有所不同。一线钙通道阻滞剂为基础的治疗方案降低的收缩压比一线利尿剂为基础的方案和传统治疗为基础的方案要少。相反，一线钙通道阻滞剂降低舒张压的效果优于利尿剂为基础的方案。一线钙通道阻滞剂还降低了收缩压和舒张压，这可能部分解释了中风结果的差异。