【产科基因检测】自然流产的诊断和治疗标准——专家共识

【妇产科基因检测导读】

自然流产是妇产科最常见的妊娠并发症之一。育龄期女性发生1次自然流产的风险为10%左右。复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的发生率为1%～5%，复发性流产的复发风险随着流产次数的增加而上升。曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率为40%～80%。

 1.自然流产与复发性流产的定义

自然流产通常是指一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或佳胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现。我国仍将妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而妊娠终止者定义为自然流产，生化妊娠也是妊娠失败的一种表现形式，属于妊娠丢失的范畴，可以纳入自然流产进行管理。

将连续发生自然流产2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为 复发性流产，包括连续发生的生化妊娠。强调流产的连续性和重视流产的再发风险。

     2. 自然流产的病因探究

在已知母体因素中免疫学因素（包括自身免疫和同种免疫）、易栓因素（包括遗传性和获得性易栓症）、女性生殖道解剖结构异常以及内分泌异常成为最重要的4种病因，而亲代的染色体异常所占自然流产病因的构成比仅占少部分。TORCH等感染因素可能与偶发自然流产有关，而和复发性流产并无关联。胚胎染色体异常仍然是导致自然流产的常见原因，研究显示流产物染色体异常发生率超过50%。男性因素与自然流产的关联尚存在争议。

3.自然流产的病因筛查

3.1病史及家族史采集

对初次就诊的复发性流产患者应仔细采集病史及家族史，采集病史的内容主要包括夫妇双方的年龄、患者的月经史、婚育史、家族史、手术史、有无内科合并症、有无传染病史以及其他既往史、生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境暴露、BMI等。婚育史主要包括妊娠次数及每次妊娠结局，包括生化妊娠、异位妊娠、葡萄胎、人工流产、自然流产、胎儿生长受限、羊水过少、胎儿畸形、引产、早产、足月产等，如为复发性流产，则应记录每次流产孕周、有无诱因及特殊伴随症状、胎儿有无畸形及是否进行过流产物染色体核型分析、每次流产的治疗经过和用药情况。家族史主要包括家族成员有无不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近亲婚配史等。

对于仅有1次流产史的患者，除有明确家族史或临床表现，不推荐进行全面病因筛查，而对于复发性流产患者则建议进行全面而系统的病因筛查。

3.2  免疫学因素

3.2.1自身免疫因素

  自身免疫异常与复发性流产的关联密切。常见的与自然流产等不良妊娠有关的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等。对于复发性流产患者建议通过筛查有关免疫指标来排除复发性流产是否与自身免疫因素相关。专家建议常用的免疫指标包括：ANA谱，包括可提取核抗原抗体（extractable nuclear antigens，ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等）、抗双链DNA抗体（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）等、标准aPLs（包括LA、aCL IgG/IgM亚型、抗β2-GP1抗体IgG/IgM亚型）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cell antibody，ANCA）、TPOAb、TGAb、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。考虑到实验误差建议筛查至少3次，每次间隔4～6周（aPLs至少间隔12周，2次阳性才能诊断APS，aCL需中高滴度阳性），ANA谱检测推荐采用间接免疫荧光方法，反复1∶80阳性以上临床意义明确。不推荐进行抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体筛查。

3.2.2 同种免疫因素

    有许多证据表明不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）的发病与母胎免疫耐受失衡有关，因此，URSA也可以称为同种免疫型RSA。关于同种免疫型RSA的诊断，目前仍采用排除法，即采取全面、系统的病因筛查方法排除已知的所有病因，还需符合下列条件：连续流产次数3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丢失、流产物染色体正常、与同一配偶发生流产、无活产、早产、12周以上（含12周）的妊娠丢失。不推荐同种免疫型RSA患者筛查外周血淋巴细胞亚群、细胞因子谱、封闭抗体以及HLA多态性。

3.3   易栓症（血栓前状态）   

推荐对RSA患者进行PTS筛查：常用指标包括凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率、血清hcy、aPLs等。此外，有条件者可开展血栓弹力图（TEG）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。

3.4.   夫妇及胚胎染色体异常

对仅有1次流产史的夫妇不推荐常规进行夫妇外周血染色体核型分析；推荐对RSA夫妇进行外周血及其流产物染色体核型分析。

3.5 解剖因素

对有RSA病史的妇女均应进行生殖道超声检查，必要时可进行MRI等影像学检查，对子宫解剖学进行评估，对怀疑有异常者需通过宫腔镜、腹腔镜检查进一步明确诊断。妊娠期应加强子宫颈形态学监测，以便及时发现子宫颈机能不全。

3.6 内分泌因素

   与自然流产有关的内分泌异常主要包括多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不全、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺功能异常、糖代谢异常等。建议对复发性流产患者常规进行生殖激素检测［包括月经周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、PRL和黄体高峰期的P水平］、甲状腺功能［包括三碘甲腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、TGAb、TPOAb］以及空腹血糖筛查，必要时进行葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验。

3.7 感染因素

   不建议对RSA患者孕前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH等筛查。对妊娠期RSA患者，除非有生殖道感染的临床表现，否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。

3.8男性因素

  不推荐对RSA患者的配偶常规进行精液质量筛查，除非以解释为目的，才可考虑对其配偶的精子进行DNA评估；建议对其配偶询问并记录不良生活方式。

3.9 其他因素

    研究发现吸烟、酗酒、肥胖、滥用药物、吸毒以及恶劣环境暴露等均会增加流产风险，同时研究发现RSA患者不论在孕前还是孕后抑郁及焦虑指数都有明显增高。

建议对RSA夫妇均要记录有无不良生活方式和有无不良的环境因素暴露，同时对患者进行心理因素评估。

  4 治疗  

对于仅有1次流产史的患者，再次妊娠时如无特殊异常及临床表现，无需采取特殊治疗措施，仅一般对症处理即可。对于RSA患者由于再发风险高，应该针对病因给予相应的处理。

4.1 免疫异常有关RSA的治疗

  4.1.1   自身免疫异常

    自身免疫异常能增加流产等不良妊娠结局的风险，RSA患者如合并自身免疫性疾病，应联合风湿免疫科医生共同管理。

   4.1.1.1 复发性流产合并系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、系统性硬化症（SSc）以及未分化结缔组织病（UCTD）等风湿免疫病    妇产科及生殖科医生应联合风湿免疫科医生共同制定诊疗方案，一同管理。应常规给予低剂量阿司匹林（LDA，≤100mg/d），免疫抑制剂的给药原则和方案遵循《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》、低分子肝素（LMWH）的给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》。

    4.1.1.2  复发性流产合并抗磷脂综合征（APS）   目前典型APS的标准治疗方案为：低剂量阿司匹林（LDA）+低分子肝素（LMWH）+羟氯喹（HCQ），应全程给药，HCQ应在计划妊娠前3个月开始给药。如HCQ不能耐受或伴有血小板减少可添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松（5～10mg/d），必要时可使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换。如患者为继发性APS，则同时要处理原发病。对于非典型APS，应根据个体化风险评估结果单独使用LDA或联合使用LMWH。免疫抑制剂的给药原则和方案遵循《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》、LMWH的给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。

   4.1.2 不明原因（同种免疫型）RSA的治疗   对不明原因RSA不推荐静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、CsA、泼尼松、羟氯喹（HCQ}、淋巴细胞主动免疫治疗（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制剂、抗凝治疗作为URSA的常规治疗方案，除非在取得患者知情同意的情况下进行规范化的临床试验。

       4.2 易栓症（PTS）的治疗

    PTS能增加复发性流产等不良妊娠结局的风险。PTS的治疗方法是单独使用低分子肝素（LMWH）或联合使用低剂量阿司匹林（LDA）。

       4.2.1    遗传性PTS    除了遗传性Hhcy外，其他都以静脉血栓为主，因此，首选LMWH治疗。LMWH的给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》。

       4.2.2    获得性易栓症    包括APS、Hhcy等，动静脉血栓都可能发生，应联合使用低分子肝素（LMWH）和阿司匹林（LDA）。

       4.2.3   高同型半胱氨酸血症（ Hhcy） 在联合使用LMWH和LDA的同时，应添加叶酸和维生素B12等。

        4.3    染色体异常的治疗

   夫妻染色体异常能增加RSA等不良妊娠结局的风险，胚胎染色体异常占流产总数的50%以上。对于染色体异常的患者建议进行遗传咨询，如为同源染色体罗氏易位携带者，则建议避孕，或接受供卵或供精，通过辅助生殖技术解决生育问题。对于常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位妊娠后，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，并进行遗传咨询，拟再次妊娠者可考虑胚胎植入前遗传学检测-结构重排（PGT-SR）助孕。对于反复出现胚胎或胎儿严重染色体畸变者，可考虑行PGT技术进行辅助生殖。暂不建议对染色体核型正常的夫妇常规采用PGT-A辅助生殖技术。

         4.4    解剖异常的治疗   

4.4.1 先天性解剖异常    子宫纵隔明显者可采用宫腔镜下切除纵隔；对于单角子宫不建议行子宫重建术，对子宫颈正常的双子宫者不推荐进行子宫成形术。

         4.4.2    获得性解剖异常    建议对宫腔粘连者行宫腔镜下粘连分离术，同时给予预防粘连措施；子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜子宫肌瘤切除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行子宫肌瘤剔除术。

         4.4.3    子宫颈机能不全    对明确诊断者应在妊娠期择日行子宫颈环扎术，手术时机应选择在既往发生流产的孕周前，一般在妊娠12～16周进行。对无明显子宫颈机能不全的复发性流产患者，尤其是有多次清宫、多次宫腔镜检查手术操作者，子宫颈机能不全的发生危险增加，妊娠期应加强子宫颈机能的动态监测，一般自妊娠12周开始，每4周监测1次，必要时可缩短监测时间，每1～2周监测1次，以便及时发现子宫颈机能不全并及时给予处理；对于妊娠期发现无痛性子宫颈扩张者，尽可能行紧急子宫颈环扎术，以最大限度地延长孕周。

         4.5    内分泌异常的治疗 

  复发性流产患者伴有内分泌功能异常者，应在孕前积极处理至内分泌功能正常，方可受孕，同时在妊娠期加强监测，如发现异常应及时给予处理。

        4.5.1    甲亢    建议合并甲亢者在控制病情后方可受孕，妊娠期应加强监测。常用药物为丙基硫氧嘧啶（PTU），孕期使用较为安全，不会增加胎儿畸形和新生儿甲减的发生风险。

        4.5.2    甲减    建议对合并甲减者给予甲状腺激素治疗，当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期严密监测甲状腺功能，每2～4周检查1次，依据TSH等指标的变化及时调整甲状腺激素剂量。亚临床甲减患者也应酌情补充甲状腺素，使TSH控制在相应孕周的正常水平。

       4.5.3    糖尿病    建议已经确诊的糖尿病患者在血糖控制理想后3个月方可受孕，并于计划妊娠前3个月停用妊娠期禁用的降糖药，改为胰岛素治疗，孕期严密监测血糖和糖化血红蛋白水平。

      4.5.4    PCOS    建议患者通过生活方式调整、药物干预等措施改善卵巢功能及糖脂代谢。但目前仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低伴有PCOS的RSA患者流产率。

      4.5.5   高泌乳素血症（ HPRL）    对于HPRL者推荐溴隐亭治疗，建议PRL控制在正常范围之后方可考虑妊娠。

      4.5.6    黄体功能不全    建议针对黄体功能不全患者排卵后开始给予黄体支持。常用药物有地屈孕酮、黄体酮针剂、微粒化黄体酮、黄体酮阴道凝胶等。具体可参照《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》。

       4.6    感染因素

    感染因素与晚期流产、胎膜早破以及早产关系密切，但在早期RSA病因筛查中价值目前争议较多.

建议对有明显生殖道感染临床表现的患者，在孕前根据病原体的种类给予针对性治疗，感染控制后方可受孕。目前尚无足够的证据表明抗生素治疗能改善无感染临床表现或证据者的妊娠结局。

        4.7    男性因素 

  关于男性因素与复发性流产(RSA)的关系尚不明确。目前针对男性异常因素治疗措施的疗效尚不明确。建议对RSA患者配偶纠正不良生活方式，不推荐对其配偶采取抗氧化等治疗措施。

      4.8    其他因素

    不良生活习惯和恶劣环境暴露均会增加流产率，多数RSA患者均存在一定程度的心理障碍。建议RSA患者纠正不良生活习惯、改变不良生活和工作环境；对有心理障碍的患者给予心理疏导，必要时给予药物治疗。

5.复发性流产患者妊娠后的监测与管理

RSA患者妊娠后要进行严密的随访和监测，包括母体本身和胚胎、胎儿生长发育监测两方面。除了进行正规的产前检查外，还需根据母体的病情特点进行有关指标的监测，以便及时调整治疗方案。

5.1  早孕期监测 

  70%～80%的流产发生在早孕期。超声检查是判断早期妊娠结局的“金标准”。早孕期血β-hCG水平仅反映绒毛活性，与妊娠结局并无直接相关。建议条件性推荐对RSA患者妊娠后检测血β-hCG水平，不推荐检测早孕期血清孕酮水平及其变化；建议于孕6～7周时行首次超声检查，如见异常应每隔1～2周定期复查，根据孕囊大小、胚芽发育、心管搏动以及卵黄囊等情况综合判断胚胎发育是否正常，避免盲目保胎。一般认为孕囊平均直径达25mm，仍未见胚芽，胚芽7mm以上仍未见心管搏动者，均预示流产不可避免。

5.2 妊娠中晚期监测

    随着妊娠的进展，妊娠合并症的病情可能会加重，各种妊娠并发症的发生危险也逐渐增加,对有合并症的RSA患者，如合并SLE、APS、UCTD、高血压病、糖尿病、慢性肾病、PTS等疾病，孕期应通过相关检查来监测病情变化，同时通过相应的检查以判断胎儿胎盘功能，以便及时调整治疗方案，对于病情严重且复杂的患者建议进行多学科管理；应做好遗传咨询，加强胎儿出生缺陷监测，必要时行产前诊断。尤其在妊娠晚期，应加强对胎儿安危的监测，适时终止妊娠。