【佳学基因检测】通过基因检测评估数据库中的候选基因与多囊卵巢综合征相关性
多囊卵巢综合征的基因检测与早期检测
基因解码的目的
在欧洲 多囊卵巢综合征 人群和对照受试者中复制与 多囊卵巢综合征 相关的候选基因的变体。
设计
病例对照关联分析和荟萃分析。
环境
主要学术医院
患者
欧洲血统的多囊卵巢综合征女性 (n=525) 和对照组 (n=472)，年龄在 18 至 45 岁之间。
干涉
对先前在候选基因研究中与 多囊卵巢综合征 相关的变异进行了基因分型 (n=39)。代谢、生殖和拟人参数被检查为候选变体的函数。所有遗传关联分析均针对年龄、BMI 和血统进行了调整，并在多次测试校正后报告。
主要成果衡量标准
候选基因变异与 多囊卵巢综合征 的关联。
结果
rs3797179 (SRD5A1)、rs12473543 (POMC)和 rs1501299 (ADIPOQ)三个变体名义上与 多囊卵巢综合征 相关。然而，在对多次测试进行校正后，它们并没有保持显着性，并且没有一个变体在足够强大的荟萃分析中复制。FBN3基因中的变异体(rs17202517 和 rs73503752)与较小的腰围相关，而 SHBG 基因中的变异体 rs727428 与较低的 SHBG 水平相关。
结论
先前确定的候选基因变异似乎与 多囊卵巢综合征 风险无关。
关键词： 候选基因，全基因组关联
介绍
多囊卵巢综合征 (多囊卵巢综合征) 影响 7-10% 的育龄妇女，使其成为该年龄组中最常见的内分泌疾病 。月经周期不规律、雄激素过多症和多囊卵巢形态是该综合征的主要特征 。此外，肥胖和胰岛素抵抗很常见，糖尿病、代谢综合征和其他心血管危险因素的风险增加 。尽管对健康有不利影响，但 多囊卵巢综合征 的病因尚不清楚。
已采取遗传方法来了解 多囊卵巢综合征 的病因。双胞胎研究表明，多囊卵巢综合征 的发病机制大约 70% 是由于遗传影响 。一项针对中国汉族女性 多囊卵巢综合征 的全基因组关联研究显示了三个 多囊卵巢综合征 风险基因座，其中两个在欧洲血统的女性中重复出现。然而，欧洲女性的大多数基因研究都使用了尚未被复制的候选基因连锁和关联方法。此外，这些研究中的大多数都存在数量少且无法纠正多重测试的问题，因此可能代表假阳性结果。我们的目标是在以前的研究中复制与 多囊卵巢综合征 相关的候选基因的变异，使用欧洲女性 多囊卵巢综合征 和对照受试者的遗传关联分析，并使用现有文献的结果进行荟萃分析。
材料和方法
科目
所有受试者均为欧洲种族的美国女性，年龄在 18 至 45 岁之间。患有 多囊卵巢综合征 (n = 525) 的受试者有月经稀发(< 9 个月经周期/年)和高雄激素血症的临床和/或生化证据，符合 NIH 标准 。临床雄激素过多症的定义为：1) Ferriman Gallwey 评分升高 > 9 或 2) 面部或背部痤疮 。生化雄激素过多症定义为睾酮 >63 ng/mL (2.8 nmol/L)、DHEAS >430 μg/dL (1.16 μmoL/L) 或雄烯二酮水平 >3.8 ng/mL (13.3 nmol/L)。对照组(n = 472)有规律的月经周期，21 至 35 天，没有报告或体检发现雄激素过多症。所有受试者在 40 岁之前被诊断出来，并且在参与研究之前在作者的诊所进行了临床随访。所有受试者的 TSH 和催乳素水平正常，卵泡期 FSH 水平在绝经前范围内，晚发性先天性肾上腺增生的受试者被排除在外 。除了稳定的甲状腺激素替代物外，受试者没有服用任何激素药物。
协议
该研究得到了马萨诸塞州总医院机构审查委员会的批准，所有受试者都提供了书面知情同意书。受试者经历了详细的病史；体格检查，包括测量脐部的腰围和最宽处的臀围；盆腔超声(ATL HDI 1500，5 MHz 凸阵换能器)；如前所述 。在 75 克葡萄糖负荷后 2 小时通过血液取样进行口服葡萄糖耐量试验。多囊卵巢综合征 病例和对照组之间的预期差异存在并在之前报告过 。
基因分型
选择了 43 个先前在候选基因关联或连锁研究中证明具有 多囊卵巢综合征 风险的变体进行复制。表格1)。对欧洲、非裔美国人和拉丁血统的一组标志物进行基因分型，以对照组与人口分层相关的错误关联。从全血中分离出患者 DNA。通过使用 Sequenom 平台通过 MALDI-TOF 质谱检测的多重产物的引物延伸进行基因分型。44 个 多囊卵巢综合征 病例和 29 个对照样本失败，检出率 <90%。四个 SNP 失败，检出率 <90%。在病例或对照中没有额外的 SNP 偏离 Hardy-Weinberg 平衡 ( p >10 -3 )。
表格1
在当前研究(病例 n = 525；对照 n = 472)和已发表数据的荟萃分析中，在先前候选基因关联和连锁研究中确定的位点 多囊卵巢综合征 风险的优势比 (OR)。
|
基因
(参考) |
Chr_ | 单核苷酸多态性 | 等位基因 | 患者频率 |
频率
对照组 |
ORc
(95% CI) |
标号_ _ | P形容词_ |
或f
(95% CI) |
HWEg_ | PHWE H | Pmetai |
#
案例 总数j |
# 80%功率k
所需 的案例 |
| SRD5A1 | 5 | rs3797179 | 一个 | 0.116 | 0.144 |
0.69
(0.49- 0.98) |
0.036 | 0.68 |
1.16
(0.88- 1.53) |
0.224 | 0.47 | 0.85 | 776* | 167 |
| POMC | 2 | rs12473543 | G | 0.210 | 0.180 |
1.32
(1.01- 1.73) |
0.041 | 0.79 |
1.18
(0.98- 1.41) |
0.315 | 0.84 | 0.96 | 836* | 374 |
| ADIPOQ | 3 | rs1501299 | 吨 | 0.274 | 0.305 |
0.78
(0.62- 0.99) |
0.043 | 0.80 |
1.02
(0.89- 1.17) |
0.409 | 0.31 | 0.62 | 1269* | 1047 |
| AKT2 | 19 | rs3730051 | C | 0.251 | 0.296 |
0.80
(0.63- 1.01) |
0.064 | 0.91 |
0.96
(0.76- 1.21) |
0.397 | 0.57 | 0.36 | 814* | 227 |
| SRD5A2 | 2 | rs2754530 | 吨 | 0.288 | 0.315 |
0.81
(0.64- 1.03) |
0.083 | 0.96 | 钠离子 | 0.421 | 0.65 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
| SRD5A2 | 2 | rs765138 | 吨 | 0.354 | 0.400 |
0.82
(0.65- 1.03) |
0.086 | 0.96 |
0.95
(0.82- 1.11) |
0.469 | 0.19 | 0.27 | 938 | 56753 |
| GSK3B | 3 | rs1719895 | 一个 | 0.080 |
0.073
1 |
0.68
(0.42- 1.12) |
0.13 | 0.99 | 钠离子 | 0.142 | 1 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
| FBN3 | 19 | rs17202517 | 一个 | 0.207 | 0.246 |
0.83
(0.64- 1.08) |
0.16 | 1 |
1.17
(0.98- 1.39) |
0.350 | 0.65 | 0.96 | 858* | 318 |
| FBN3 | 19 | rs73503752 | 吨 | 0.209 | 0.246 |
0.84
(0.65- 1.09) |
0.19 | 1 |
1.18
(0.99- 1.41) |
0.351 | 0.24 | 0.97 | 848* | 295 |
| VEGF | 6 | rs6905288 | G | 0.379 | 0.419 |
0.88
(0.71- 1.11) |
0.28 | 1 | NAl | 0.480 | 0.39 | NA | NA | NA |
| ACVR1 | 2 | rs10497189 | C | 0.115 | 0.106 |
1.20
(0.86- 1.66) |
0.28 | 1 |
1.01
(0.78- 1.31) |
0.198 | 0.11 | 0.53 | 886 | 18828 |
| ACVR2A | 2 | rs1424941 | T | 0.226 | 0.195 |
1.15
(0.88- 1.50) |
0.30 | 1 |
1.31
(1.08- 1.59) |
0.333 | 0.39 | 1 | 796* | 423 |
| GSK3B | 3 | rs7624540 | A | 0.219 | 0.195 |
0.73
(0.39- 1.38) |
0.33 | 1 | NAl | 0.329 | 0.28 | NA | NA | NA |
| CYP11A | 15 | rs6495096 | G | 0.323 | 0.293 |
1.12
(0.89- 1.41) |
0.34 | 1 |
1.12
(0.93- 1.34) |
0.427 | 0.76 | 0.89 | 794 | 5380 |
| SHBG | 17 | rs6259 | A | 0.097 | 0.106 |
0.84
(0.59- 1.21) |
0.35 | 1 |
1.26
(0.97- 1.64) |
0.183 | 0.86 | 0.96 | 658 | 724 |
| LH | 2 | rs10495960 | A | 0.148 | 0.151 |
1.14
(0.84- 1.54) |
0.39 | 1 | NAl | 0.255 | 0.61 | NA | NA | NA |
| FEM1B | 15 | rs6494730 | T | 0.358 | 0.359 |
0.91
(0.73- 1.13) |
0.39 | 1 |
1.17
(1.01- 1.35) |
0.460 | 0.73 | 0.98 | 1204* | 779 |
| GSK3B | 3 | rs1719889 | A | 0.228 | 0.196 |
0.78
(0.41- 1.47) |
0.44 | 1 | NAl | 0.334 | 0.25 | NA | NA | NA |
| SGTA | 19 | rs1005556 | T | 0.240 | 0.210 |
1.11
(0.85- 1.44) |
0.45 | 1 |
1.09
(0.91- 1.30) |
0.350 | 0.006 | 0.83 | 852* | 803 |
| GSK3B | 3 | rs7620750 | A | 0.227 | 0.194 |
0.80
(0.42- 1.51) |
0.49 | 1 | NAl | 0.332 | 0.21 | NA | NA | NA |
| SGTA | 19 | rs2238614 | A | 0.232 | 0.207 |
1.10
(0.84- 1.44) |
0.49 | 1 |
1.05
(0.89- 1.24) |
0.343 | 0.26 | 0.72 | 1123* | 442 |
| FEM1A | 19 | rs8111933 | G | 0.371 | 0.373 |
0.93
(0.75- 1.16) |
0.52 | 1 |
1.00
(0.88- 1.14) |
0.467 | 0.19 | 0.50 | 774 | 10343 |
| SGTA | 19 | rs1640262 | C | 0.247 | 0.222 |
1.09
(0.83- 1.42) |
0.54 | 1 |
1.08
(0.91- 1.29) |
0.360 | 0.07 | 0.81 | 1061* | 250 |
| CYP11A | 15 | rs2277602 | A | 0.350 | 0.320 |
1.07
(0.86- 1.34) |
0.55 | 1 |
1.15
(0.96- 1.37) |
0.446 | 0.89 | 0.94 | 796 | 1671 |
| INSR | 19 | rs2252673 | C | 0.215 | 0.222 |
0.94
(0.73- 1.22) |
0.66 | 1 |
0.98
(0.84- 1.14) |
0.342 | 0.07 | 0.37 | 774 | 14128 |
| INSR | 19 | rs10401485 | T | 0.433 | 0.397 |
1.05
(0.85- 1.30) |
0.68 | 1 |
1.17
(0.98- 1.39) |
0.486 | 0.60 | 0.96 | 802 | 1360 |
| GSK3B | 3 | rs6770314 | A | 0.221 | 0.187 |
0.90
(0.49- 1.65) |
0.72 | 1 | NAl | 0.325 | 0.24 | NA | NA | NA |
| LMNA | 1 | rs2485664 | T | 0.096 |
0.087
2 |
0.94
(0.65- 1.35) |
0.73 | 1 | NAl | 0.166 | 0.12 | NA | NA | NA |
| ACVR2A | 2 | rs3768686 | C | 0.335 | 0.347 |
1.04
(0.83- 1.30) |
0.73 | 1 |
1.19
(1.02- 1.40) |
0.450 | 0.52 | 0.99 | 938* | 638 |
| ACVR2A | 2 | rs3768688 | A | 0.378 | 0.399 |
1.04
(0.83- 1.29) |
0.74 | 1 |
1.12
(0.95- 1.32) |
0.476 | 0.54 | 0.91 | 862* | 504 |
| FBN3 | 19 | rs17160147 | C | 0.301 | 0.294 |
1.04
(0.83- 1.30) |
0.76 | 1 |
1.16
(0.99- 1.36) |
0.429 | 0.36 | 0.97 | 921* | 861 |
| HSD17B6 | 12 | rs898611 | C | 0.369 | 0.357 |
0.99
(0.80- 1.23) |
0.93 | 1 |
1.04
(0.91- 1.19) |
0.463 | 0.12 | 0.70 | 1461* | 170 |
| GSK3B | 3 | rs2319398 | A | 0.416 | 0.373 |
0.99
(0.68- 1.43) |
0.95 | 1 | NAl | 0.478 | 0.35 | NA | NA | NA |
| GSK3B | 3 | rs6805251 | T | 0.418 | 0.368 |
1.007
(0.69- 1.47) |
0.97 | 1 | NAl | 0.478 | 0.38 | NA | NA | NA |
| ACVR1 | 2 | rs1220134 | 一个 | 0.295 | 0.299 |
1.00
(0.79- 1.27) |
0.98 | 1 |
1.03
(0.86- 1.23) |
0.419 | 0.70 | 0.62 | 886 | 12079 |
| GSK3B | 3 | rs2199503 | 吨 | 0.271 | 0.306 |
1.00
(0.76- 1.28) |
0.98 | 1 | 钠离子 | 0.411 | 0.35 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
| SHBG | 17 | rs727428 | 吨 | 0.427 | 0.424 |
1.00
(0.81- 1.24) |
0.98 | 1 |
1.02
(0.87- 1.20) |
0.489 | 0.65 | 0.61 | 889 | 9957 |
| SHBG | 17 | rs6257 | C | 0.107 | 0.107 |
1.00
(0.70- 1.42) |
1.00 | 1 |
1.17
(0.90- 1.53) |
0.191 | 0.87 | 0.88 | 654 | 1000 |
| LMNA | 1 | lmna24 | 0 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 1 | 不适用 | 1 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
Chr——染色体
b四个 SNP 基因分型失败：rs1381841 ( GSK3B )、rs692243 ( PRKAG2 )、rs8100018 ( AKT2 ) 和 rs10152450 ( FEM1B )
c OR (95% CI) 当前研究 – 优势比和 95% 置信区间
d P nom – 根据年龄、BMI 和血统调整的标称 p 值
e P adj – 为多重比较校正的 p 值
f OR (95% CI) 荟萃分析 – 优势比和 95% 置信区间
g HWE – Hardy Weinberg 平衡分析
h P HWE – Hardy Weinberg 平衡 p 值
i P meta -p 来自荟萃分析的值
j病例总数 – 病例总数
k所需病例数——以文献中最初定义的优势比检测关联所需的 80% 功效所需病例总数 ；
*足够的力量
l单个变异的数据在文献中不可用或太罕见
