【佳学基因检测】自身免疫性肾上腺炎基因解码、基因检测

遗传病基因检测导读：

自身免疫性肾上腺炎是一种内分泌疾病，如果不能及时诊断和治疗，将有致命的后果。由于其罕见性，影响了对易感基因因素的无偏见研究。2021年的一项全基因组关联研究解释了高达40%的遗传易感性，揭示了新的疾病位点，并复制了一些先前报道的关联结果，但未能复制其他结果。候选基因和全基因组研究的可靠风险位点表明，与其最常见的合并症之一、1型糖尿病相似，Addison病主要是由于T细胞异常行为引起。佳学基因，一个专业通过基因解码技术揭示人类疾病发生的基因的专业机构综述了自身免疫性肾上腺炎基因学的当前认识及其在自身免疫性疾病领域中的地位，还讨论了可能导致肾上腺皮质受损的机制。

自身免疫性肾上腺炎（AAD）与器官特异性内分泌和非内分泌表现的高频率有关。超过一半的患者患有自身免疫性多内分泌综合征。佳学基因检测多病例分析发现，甲状腺功能减退是最常见的伴随疾病，影响了40％的患者。另一个统计分析665名患者报告了类似的数字，其中41％的人患有甲状腺功能减退症，5.7％患有甲状腺功能亢进症。第三个大人群研究病例揭示492名AAD患者数据报告说，68％的人伴随自身免疫性甲状腺疾病。在该研究中，甲状腺自身免疫性包括那些具有甲状腺自身抗体和提示甲状腺炎的超声图案，但甲状腺功能测试正常的患者。49％的甲状腺功能减退症患者在AAD发病前首次出现。AAD未经治疗或治疗不佳会导致甲状腺刺激素（TSH）水平升高，这可能导致过度诊断甲状腺功能减退症。

自身免疫性肾上腺炎（AAD）通常被认为是不可逆的，不可避免地导致功能性肾上腺皮质的完全破坏。然而，越来越多的证据表明，一部分患者即使病程已经很长，仍然保留一定水平的皮质醇产生。

2011年，Smans和Zelissen在27名确诊为AAD患者中发现7名患者在无药物禁食状态下测得可量化的基础皮质醇水平。最近，Vulto等人报告在20名原发性肾上腺皮质功能不全患者中，有8名患者的皮质醇前体11-脱氧皮质酮的水平可测量。利用残留产量治疗的努力已经在新诊断的AAD患者中证明，在经过12周的利妥昔单抗和长效曲安奈德联合治疗后，13名患者中有7名的醇类促肾上腺皮质激素（cosyntropin）刺激测试的峰值皮质醇反应部分改善。在这4名患者中，刺激后血清皮质醇超过100 nmol/L，持续72周。在研究开始时，这4名患者的平均刺激后皮质醇水平较高，但在其他9名患者中并未有区别。

迄今为止，这些研究仅在小型队列中进行，残留产量的临床相关性尚未得到解决。残余糖皮质激素（GC）产生可能在解释AAD患者的预后差异方面起到一定作用。临床经验表明，GC替代治疗的剂量需求存在巨大差异，不是所有患者都需要醛固酮（MC）替代治疗。此外，50%的AAD患者从未经历肾上腺危象，10%的患者从未需要额外的GC剂量。最后，AAD患者的自我评估的健康相关生命质量（HRQoL）存在很大的变异性，这可能归因于残留产量。

自身免疫性肾上腺炎 - 传统术语，指的是原发性肾上腺皮质功能不足(原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）)的临床表现，由于肾上腺皮质功能失败导致慢性的糖皮质激素和/或盐皮质激素缺乏，可能导致肾上腺危象并有潜在的危及生命的后果。尽管已经有有效且安全的药物制剂用于替代内源性的糖皮质激素和盐皮质激素，但原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）患者的死亡率仍然增加，与此同时，健康相关的生命质量(HRQoL)通常会降低。

原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）是一种罕见疾病，但最近的数据报告显示其患病率正在增加。除了像自身免疫、感染、肿瘤和遗传疾病这些常见的“经典”原因外，其他人为因素 - 主要是药物副作用 (例如，与抗凝药物相关的肾上腺出血，影响糖皮质激素合成、作用或代谢的药物以及一些新型抗癌免疫治疗药物) - 也是这种现象的贡献因素之一。

由于该疾病的罕见性和早期症状通常是非特异性的，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）常常被忽视，导致诊断延迟。成功的治疗主要基于充分的患者教育，作为肾上腺危象预防和管理的基石。目前的研究重点是开发药代动力学优化的糖皮质激素制剂以及再生治疗。

原发性肾上腺皮质功能不全（原发性肾上腺皮质功能不全（PAI））的临床表现基于肾上腺皮质产生足够量的糖皮质激素和/或盐皮质激素的慢性缺乏。由于它们是水和电解质稳态以及能量平衡的重要调节因子，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）是一种非常严重的疾病，可能导致急性并潜在危及生命的肾上腺危象[1]。肾上腺功能不全的剧烈后果包括虚弱，体重减轻，食欲减退，由于脱水而引起的直立性低血压，盐渴，皮肤色素沉着，肌肉骨骼和腹痛，恶心，呕吐，最终导致致命后果，这些症状最初由英国外科医生托马斯·艾迪生所发现，因此原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）通常也被称为“艾迪生病”。

随着类固醇激素治疗的可用性和可行性诊断测试的发展，该疾病的预后得到了极大的改善。在成功分离和表征皮质醇和皮质酮并建立合成糖皮质激素激素的技术[7]之后，肾上腺功能不全的治疗以及该疾病的诊断主要是由20世纪30年代的Wilder，以及40年代和50年代的Thorn和Forsham的临床工作推动。

自身免疫性肾上腺炎的发病的基因原因分析

自身免疫性肾上腺皮质功能减退症是一种罕见的自身免疫性疾病，其症状通常在几个月或数年内逐渐发展。在产生针对关键类固醇合成酶21-羟化酶的血清自身抗体后，患者会进入代偿期或临床前期疾病，其特征是促肾上腺皮质激素和肾素升高，直到明显的、症状性的肾上腺功能衰竭发展。我们认为，局部类固醇合成的失败导致对肾上腺抗原的耐受性破坏，可能是疾病进展的关键因素。在人类中，自身免疫性肾上腺皮质功能减退症的病因具有很强的遗传组成，并且几种狗品种也容易患上这种疾病。目前已涉及到适应性和先天性免疫系统分子的等位基因变体，重点在于免疫突触和T淋巴细胞抗原受体信号传导的下游参与者。除了MHC等位基因外，迄今为止还没有发现任何重大或高渗透性的疾病等位基因。利用全基因组关联研究和下一代测序技术进行的未来研究将填补我们对该疾病病因认识上的空白。

原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）是一种罕见疾病，佳学基因检测的大数据分析表明其患病率约为100-140例/百万人。然而，自20世纪60年代欧洲40-70例/百万人的报告数量显著增加以来，最近的数据表明原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的患病率进一步增加，尤其是女性。除了患病率的真实增加外，还应考虑到过去对原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）患病率的普遍低估和随着时间的推移对诊断和医疗条件的改进可能导致这种现象。可能还存在病因性变化对观察到的效应做出贡献的可能性。正如Addison所描述的，基于11名患者，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的肾上腺破坏的病因最初超过50%为结核病，30%为肿瘤/转移性疾病，约10%为出血。今天，在西方社会中，80%的原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）是由自身免疫性肾上腺炎引起的，其次是结核病或其他传染性疾病（例如HIV / AIDS、CMV、念珠菌感染、组织胞浆菌感染、梅毒和其他疾病）和恶性疾病（例如肺癌、乳腺癌、结肠癌和其他疾病）约占10%。其余的原因包括（双侧）肾上腺切除术（例如为了Cushing综合症或肾上腺肿瘤）、遗传性疾病（例如先天性肾上腺增生症（CAH）、先天性肾上腺发育不良、男性肾上腺白质病变）和肾上腺出血（例如败血症中的Waterhouse-Friderichsen综合症）。

因自身免疫性肾上腺炎而导致的原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）可能独立存在，但超过50％的自身免疫性肾上腺炎与其他自身免疫性疾病结合成为自身免疫性多腺体综合症（APS）的一部分。这些综合症有时具有已知的特定遗传背景（例如APS类型1中的AIRE基因突变），但所有形式的自身免疫性肾上腺炎都显示出与主要组织相容性复合体（例如HLA-DR3）或编码参与免疫调节机制的蛋白质的基因变异的某些关联（例如CTLA-4）。这强调了T细胞和细胞免疫在Addison病的病理生理学中的中心作用。

由于我们的人口中患有慢性疾病的老龄化越来越明显，需要复杂的医疗治疗和多药治疗，药物不良反应（例如，抗凝药物引起的肾上腺出血，影响糖皮质激素合成、作用或代谢的药物，如特定的抗真菌药和其他化合物）正在变得越来越相关，作为潜在的预 disposed因素，有助于原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的发生。这与更常见的因慢性炎症状况使用长期糖皮质激素而导致的继发性肾上腺功能不全（即下丘脑垂体抑制）的情况不同。此外，越来越重要的是，新型药物和治疗方案可能引起免疫介导的内分泌疾病，包括原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的发生。例如，最近的药物监管数据表明，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）与应用于各种恶性肿瘤治疗的新型药物-免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用有关[22] [23]。有趣的是，据报道，即使在停止使用典型的ICI药物帕姆单抗一年以上之后，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）仍可能成为晚期不良事件。因此，对于正在接受与发展原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）和其他免疫介导的内分泌病有关的药物治疗的患者进行仔细监测是至关重要的。

不幸的是，在早期阶段，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的症状和体征是非特异性的，因此使得原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的临床诊断非常困难。此外，由于原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）是一种罕见的疾病，每年报告的发病率为4-6例/百万人口，因此诊断经常被忽视，从而延迟了诊断[25] [26]。因此，许多患有原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的患者的首次发作是在急诊科中发生的急性和潜在的危及生命的肾上腺危象。
 

原发性肾上腺功能不全的诊断

应怀疑所有有普遍疲劳或严重无力、未解释的脱水、低血压、体重减轻、发热、腹痛和黑色素沉着的急性或慢性病患者患有原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）。低钠血症、高钾血症，尤其是在儿童中，低血糖是该疾病的关键实验室特征，反映了葡萄糖和矿物质皮质激素的缺乏。当患者出现其他自身免疫疾病的特征，如白癜风、1型糖尿病或自身免疫性胃炎/维生素B12缺乏时，诊断门槛应更低。此外，在慢性感染病例 - 特别是HIV、CMV或结核病 - 或正在接受干扰皮质醇合成、作用或代谢的药物治疗的患者中，诊断的怀疑指数应高。

对于具有原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）症状和体征的患者，需要进行进一步的诊断测试。最初，需要在使用糖皮质激素治疗之前进行ACTH和皮质醇的同时测定的随机血样，以检测糖皮质激素缺乏，这通常是主要的临床特征。在原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）中，典型的表现是低皮质醇血清浓度与升高的ACTH相结合。作为一个普遍被接受的临床规则，如果皮质醇浓度小于5 µg/dl(138 nmol/L)，伴随着ACTH超过正常范围上限的两倍以上，原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）被认为是非常可能存在的。矿物质皮质激素的缺乏通常表现为血清钠降低和血清钾升高。如果没有高钾血症，确定血浆肾素和醛固酮的浓度可能是有用的，以验证矿物质皮质激素的缺乏。血浆肾素升高且血清醛固酮正常或偏低的组合提示矿物质皮质激素缺乏症。

通过促肾上腺皮质激素刺激试验（促肾上腺皮质激素刺激试验，ACTH试验或Synacthen试验）进行的肾上腺皮质功能动态检测目前是诊断或排除原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的最佳建立和验证方法。如果诊断还不明确，这项测试可以作为确诊性试验进行，前提是该测试可用且患者足够稳定。在此测试中，成年人通常会注射250 µg的tetracosactide，这是ACTH的前24个氨基酸（共39个氨基酸）的序列，注射前即刻和注射后30和60分钟检测皮质醇水平。历史上普遍接受的（原发性）肾上腺皮质功能不全的常见峰值皮质醇浓度低于500 nmol/l (18 µg/dl)[27]。然而，对于促肾上腺皮质激素刺激后的皮质醇和其他肾上腺类固醇的切断水平可能因检测方法的不同（液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）与免疫分析）而有显著差异。强烈建议临床医生咨询当地临床化学家，以验证特定于试验的正常皮质醇反应定义。

与“高剂量”（250 µg）促肾上腺皮质激素试验相比，所谓的“低剂量”促肾上腺皮质激素刺激试验使用1 µg 特卡因作为变化。两种测试在诊断肾上腺功能不全方面的优缺点已经广泛讨论。由于两种测试在刺激后至少30分钟内的血清皮质醇浓度给出了可比较的结果，并且“高剂量”（250 µg）促肾上腺皮质激素试验比“低剂量”（1 µg）促肾上腺皮质激素刺激试验更全面验证，因此建议仅在物质短缺时进行“低剂量”（1 µg）促肾上腺皮质激素刺激试验用于原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）的诊断。

虽然使用常见的免疫分析法确定的受刺激血清皮质醇浓度的明确截止值（500 nmol/l (18 µg/dl)）已被定义为诊断或排除（原发性）肾上腺功能不全，但是 cosyntropin 测试的解释可能会受到多种因素的影响。例如，皮质醇的结合球蛋白 CBG 水平会因雌激素（例如在怀孕或口服避孕药中）而增加，从而导致测量的皮质醇水平增加，而具有多种障碍（例如肝病或肾病综合征）的患者可能因 CBG 水平降低而具有较低的测量皮质醇水平。同时，合并或偷偷使用合成糖皮质激素（口服、外用或吸入）也可能会干扰结果，具体取决于所使用皮质醇测定方法的特异性。因此，在医学上复杂的患者和孕妇中，诊断和解释测试结果需要丰富的临床内分泌学经验。

一旦在生化水平上确认了原发性肾上腺功能不全，建议进一步进行诊断性测试（如21-OH抗体、17-OH-孕酮、肾上腺CT、早期青春期男孩的非常长链脂肪酸（VLCFA）检测），以确定疾病的病因（自身免疫性肾上腺炎、先天性肾上腺增生症、感染、浸润性疾病、肾上腺白质病等），因为这可能具有预后和治疗的影响。