表 1.与综合征牙缺失及相关表型有关的基因。

2.1.1. 外胚层发育不良综合征
外胚层发育不良 (ED) 是一类表现为皮肤、毛发、指甲、牙齿、外分泌腺和皮脂腺等多个系统缺陷的疾病。已有研究揭示了由不同基因突变引起的各种ED类型，其中X连锁隐性少汗症 (HED) 是最常见的ED，主要由EDA基因突变引起。目前，已发现超过200种EDA基因突变。EDA蛋白是一种肿瘤坏死因子超家族成员，作为信号分子参与上皮形态发生。通过与其受体EDAR结合，EDA激活下游靶蛋白，调控相关细胞过程。EDAR与EDARADD基因突变会导致常染色体显性或隐性遗传的HED。除了牙齿发育受损外，ED还常伴随轻微的外胚层异常。

Witkop综合征是一种罕见的常染色体显性ED，涉及牙齿和指甲异常，由MSX1基因突变引起。尽管少数病例中有毛发稀疏或细弱，大多数患者的毛发和汗腺正常。MSX1是一个转录因子，在脊椎动物发育过程中发挥关键作用，参与多个组织的发育。在小鼠中，MSX1对牙胚的初期发育至关重要，其缺失会导致牙齿发育停滞和颅面骨骼缺陷。超过20种MSX1突变与人类的综合征性和非综合征性TA相关。

牙甲皮发育不良 (OODD) 和Schopf–Schulz–Passarge综合征 (SSPS) 由WNT10A基因的纯合或复合杂合突变引起，是常染色体隐性遗传病。这些病症表现为干燥头发、严重的TA、光滑舌、掌跖角化病和指甲异常。WNT10A在牙齿发育中扮演重要角色，通过Wnt-β-catenin信号通路激活下游靶基因。尽管在小鼠中WNT10A敲除导致牙齿发育异常，但人类的TA表型却与之相反，表现为牙齿缺失。

在一些巴勒斯坦血缘家族中，KREMEN1基因的纯合突变被与ED相关联。KREMEN1作为Wnt信号通路的负调节因子，通过抑制Wnt信号的转导调节细胞过程。KREMEN1突变的小鼠表现为肢体缺陷和骨密度增高，但未见显著的其他表型。

2.1.2. 口面部裂隙综合征
范德沃德综合征 (VWS) 是最常见的唇腭裂综合征之一，具有常染色体显性遗传方式。患者通常有唇裂（可能伴腭裂），并可能出现TA。VWS由IRF6基因突变引起，IRF6在颅面发育过程中调节角质形成细胞的增殖和分化。小鼠模型显示IRF6缺失会导致皮肤、肢体和颅面发育异常，表现为腭裂等畸形。IRF6的突变是孤立性和综合征性唇腭裂的主要遗传因素。

唇腭裂-外胚层发育不良综合征是由PVRL1基因突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传病。PVRL1编码的nectin-1在细胞间粘附和紧密连接的形成中发挥关键作用。临床上，患者可能表现为独特的面部特征、唇腭裂、外胚层发育不良、手指或脚趾并指畸形及牙齿发育异常。

2.1.3. Axenfeld–Rieger综合征
Axenfeld–Rieger综合征是一种常染色体显性遗传病，表现为眼前节发育异常，约50%的患者因青光眼失明。此病还可能伴随全身异常，如脐带复旧不全、尿道下裂及牙齿异常。该病由PITX2基因突变引起，该基因在牙齿发育过程中发挥重要作用。小鼠研究表明，PITX2缺失导致牙齿发育停止，并在脊椎动物的左右不对称形成中扮演关键角色。

2.1.4. 家族性腺瘤性息肉病综合征
家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 是一种常染色体显性遗传病，特征为结肠和直肠的多发性腺瘤性息肉。该病还可能伴随表皮样囊肿、纤维瘤和牙齿异常，包括多生牙和复合牙瘤等。FAP由APC基因突变引起，约17%的患者有牙齿异常，部分病例出现TA。研究表明，FAP患者的牙齿异常可能与结肠癌的遗传易感性相关。

2.1.5. 少牙-结直肠癌综合征
AXIN2基因的种系突变与芬兰一个家族的少牙症和结直肠癌密切相关。该家族的成员有多达8颗恒牙缺失。研究还发现AXIN2突变与结直肠癌相关基因变异密切相关，提示这些基因可能在牙齿发育及肿瘤发展中发挥作用。

表 2.：与孤立性牙齿发育不全有关的基因。

2.2.1. MSX1

MSX1突变是孤立性综合征性缺牙（TA）患者中首次描述的突变 [ 152 ]。此后，已报道了 20 多种与孤立性综合征性缺牙（TA）相关的MSX1突变，其中大多数是位于同源框结构域的无义突变或错义突变，这表明MSX1的单倍体不足是综合征性缺牙（TA）表型的基础 [ 153 ]（图 1）。同源框结构域的突变会破坏 DNA 结合并优先导致孤立性 TA，同时蛋白质天然未折叠的 N 端部分的变异通常会导致口面部裂。这些观察结果表明，MSX1 突变的影响与受影响的蛋白质结构域直接相关。MSX1相关综合征性缺牙（TA）通常包括缺失上颌和下颌第二前磨牙以及上颌第一前磨牙。

2.2.2. PAX9
PAX9 属于成对盒 (PAX) 转录因子家族，这个家族对多种多细胞生物的正常发育至关重要。除了 MSX1 外，PAX9 长期被认为与分离型综合征性缺牙（TA）表型相关，且是牙齿发育研究中最广泛研究的基因之一 。PAX9 在假定的牙间充质中表达，起到激活信号并启动牙齿发育的作用。在小鼠模型中，PAX9 的缺失会导致牙齿发育在芽期停止。

迄今为止，已收录了30多种与综合征性缺牙（TA）相关的 PAX9 变异，其中大多数位于基因外显子2，表现为插入/缺失或错义突变，这些变异影响了 PAX9 蛋白的配对结构域 （见图1）。PAX9 变异通常与第二恒磨牙的发育不全有关，其次是第二前磨牙，少数情况下也与前牙发育不全相关。总体而言，TA 表型的严重程度与突变类型及其对 PAX9 功能的影响密切相关。与错义突变的个体相比，携带无义突变或移码突变的个体通常表现出更严重的表型。在综合征性缺牙（TA）中，已知的 PAX9 突变呈杂合遗传，符合常染色体显性遗传模式，表明单倍体不足可能是导致该表型的原因。有研究表明，携带 PAX9 突变的综合征性缺牙（TA）患者通常表现出较小的牙冠尺寸。

2.2.3. AXIN2
AXIN2 的稀有和常见变异与孤立型综合征性缺牙（TA）有关，且常表现为受影响牙齿的混合发育模式。在综合征性缺牙（TA）个体中，已描述了磨牙、下切牙和上侧切牙的发育不全，并且至少有一颗切牙缺失的情况较为常见。文献中广泛报道了五种 AXIN2 突变，包括四种错义突变（c.956+16A > G；p.Pro50Ser、c.2051C > T；p.Ala684Val、c.2062C > T；p.Leu688Leu 和 c.2272G > A；p.Ala758Thr）和一种移码突变（c.1994insG；p.Asn666GlyfsX41）。在所有受影响的个体中，移码突变与牙齿缺失的关联性高于错义突变。

2.2.4. WNT10A
WNT10A 一直是许多综合征性缺牙（TA）遗传研究的重点。在缺失1至3颗牙齿的综合征性缺牙（TA）患者中，约 15.8% 的病例以及缺失超过4颗牙齿的综合征性缺牙（TA）患者中，约 52% 的病例已发现 WNT10A 的 50 多种杂合、纯合及复合杂合变异 。最近的基因型-表型相关性研究为 WNT10A 在综合征性缺牙（TA）中的作用提供了深入的见解。总体而言，与仅携带单一变异的个体相比，WNT10A 的复合杂合突变与严重的综合征性缺牙（TA）和大量牙齿缺失相关。尽管 WNT10A 变异个体没有特定的牙齿缺失模式，但上颌和下颌磨牙以及下颌前牙缺失的情况经常被报。值得注意的是，杂合的 WNT10A 变异也已在未患综合征性缺牙（TA）的家庭成员以及无综合征性缺牙（TA）或无综合征性缺牙（TA）家族史的对照个体中发现。据估计，携带 WNT10A 单一杂合变异的个体中，约 41% 不会患上 TA。

图1 展示了在综合征性缺牙（TA）患者中发现的 WNT10A 变异。一些 WNT10A 变异被认为是特定人群中常见的“热点”突变。例如，c.637G > A (p.Gly213Ser) 变异在亚洲人群中较为常见，而 c.682T > A (p.Phe228Ile) 变异则在白种人群体中的综合征性缺牙（TA）患者中以纯合或杂合形式广泛报道，且在正常对照中也有 2.3% 的频率。Phe228Ile 变异是最常见的变异，通常与 WNT10A 或其他基因中的变异共同出现。这些发现支持综合征性缺牙（TA）的寡基因遗传模型，后文将对此进行讨论。

2.2.5. LRP6
LRP6（LDL 受体相关蛋白 6）是 Wnt/β-catenin 信号通路中的辅助受体，最近有研究表明它在孤立型综合征性缺牙（TA）的发病中起到一定作用。在患有散发性综合征性缺牙（TA）或家族中有综合征性缺牙（TA）分离现象的个体中，发现了六种 LRP6 变异，包括一个无义变异（c.1779dupT，p.Glu594*）、两个插入突变（c.2224_2225dupTT，p.Leu742Phefs7 和 c.1144_1145dupAG，p.Ala383Glyfs8）以及一个剪接位点突变（c.3607+3_6del，p.?），这些突变均导致截短的 mRNA 产物，此外还有一个错义突变（c.56C > T，p.Ala19Val）。在小鼠中，LRP6 在牙囊和内釉质上皮中表达，而 LRP6 的纯合缺失会导致严重的骨骼异常并且致死。

2.2.6. 近期与综合征性缺牙（TA）相关的其他基因
在 7 名患有 TA（牙齿发育不全）和其他畸形（如牛牙畸形、毛发稀疏且生长缓慢、皮肤干燥和瘙痒）的患者中发现了 GREM2（编码 GREMLIN2）的突变 。GREMLIN2 被知晓在胚胎发育过程中调节 BMP，其中 BMP4 在牙齿发育中起着重要作用，且其敲除会导致小鼠牙齿发育停滞。有趣的是，尽管 GREM2 基因敲除小鼠的牙齿小且畸形，但牙齿发育并未停滞。这些发现表明 GREM2 在牙齿发育过程中可能发挥着作用。GREM2 中的三种错义突变（p.Ala13Val、p.Glu136Asp 和 p.Gln76Glu）已被鉴定为与单独患综合征性缺牙（TA）的个体相关的致病变异，且尚未与其他结构畸形相关。即便在同一家族中，GREM2 突变的表现度也有所不同。

EDA、EDAR 和 EDARADD 也被认为与孤立型综合征性缺牙（TA）相关。在一项基因型-表型相关性研究中，孤立型综合征性缺牙（TA）患者中的所有 EDA 突变均为错义突变，并且最可能出现在 TNF 结构域。

另一个与 WNT 通路相关的基因 WNT10B（无翅型 MMTV 整合位点家族，成员 10B）也与孤立型综合征性缺牙（TA）相关，尽管这种变异主要出现在中国和泰国的家族中。在中国的综合征性缺牙（TA）患者中，尤其是缺失上侧门牙的个体中，发现了 WNT10B 中的三个杂合错义突变（c.632G > A，p.Arg211Gln；c.569C > G，p.Pro190Arg；和 c.851T > G，p.Phe284Cys）以及一个无义突变（c.786G > A，p.Trp262*）。最近在泰国的五个家族中，发现了两个杂合错义突变（c.475G > C，p.Ala159Pro 和 c.1052G > A，p.Arg351His），并与单独的综合征性缺牙（TA）以及小牙畸形和牛牙畸形等其他牙齿异常相关。

ANTXR1（炭疽毒素受体1）的纯合错义变异 c.1312C > T（p.Arg438Cys）已被证实与土耳其一家庭的 TA（少牙症）相关。ANTXR1 的纯合和双等位基因突变与生长迟缓、脱发、假无牙症和视神经萎缩（GAPO）综合征相关，这些症状属于常染色体隐性遗传特征。在小鼠中，有针对性地破坏 Antxr1 可获得无重大结构缺陷的存活小鼠，但观察到牙齿过度生长、门牙错位和牙齿发育不良。在牙齿发育的早期阶段，Antxr1 的表达存在于发育中的舌、上颌和下颌突的上皮、牙齿上皮及间充质中，后期则出现在釉质器上皮和牙乳头中，并最终转移至成釉细胞的极化层和正在分化的成牙本质细胞中。ANTXR1 是一种与结直肠癌相关的肿瘤特异性内皮细胞标志物，在肿瘤血管生成过程中上调。此前，Lammi 等人 发现肿瘤抑制基因 AXIN2 的突变与一例患有严重 TA（少牙症）和结直肠癌的家族相关，并提出综合征性缺牙（TA）和结直肠癌可能具有共同的遗传病因。此后，已有大量研究报道与综合征性缺牙（TA）相关的癌症基因变异。这些发现凸显了综合征性缺牙（TA）的复杂性，并强调在研究中考虑修饰基因和/或基因间相互作用的必要性。

最近的一项全基因组关联研究（GWAS）纳入了 1900 多例综合征性缺牙（TA）病例和 33 万例具有欧洲血统的对照，发现了 4 种与综合征性缺牙（TA）相关的新风险变异，以及 5 种与综合征性缺牙（TA）伴随口面部腭裂的综合表型相关的风险变异 。口腔异常是口面部腭裂儿童的常见症状，人们根据相关口腔异常的模式提出了腭裂亚表型。在这9个变异中，5个位于或接近与牙齿发育和/或其他外胚层结构发育有关的 Wnt 通路基因（EDA、EDAR、FOXI3、FORXP1 和 LEF1），其余 4 个则位于或接近与综合征性缺牙（TA）或牙齿发育无关的基因（ASCL5/CACNA1S、ARHGAP15、NOL11 和 FAM49A）。此外，本研究还发现 WNT10A 中的两个已知变异（p.Phe228Ile 和 p.Cys107*）与综合征性缺牙（TA）显著相关。