【佳学基因检测】IVA基因检测及异戊酸血症、异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症遗传力检测

IVA与异戊酸血症及异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症

异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症(IVA)与异戊酸血症和异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症有关:

1. 异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症(IVA)又称为异戊酸血症。

2. 异戊酸血症和异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症指的是同一种疾病。

3. 这种疾病是由于编码异戊酰辅酶A脱氢酶的基因存在突变或缺失所致,从而导致这种酶的活性降低或丧失。

4. 异戊酰辅酶A脱氢酶是支链氨基酸( leucine,isoleucine,valine)代谢通路中的一个关键酶。它的缺陷会导致代谢通路阻滞,异戊酸等有毒代谢产物堆积,引发酸中毒和脑损害。

5. 异戊酸血症或异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症属于有机酸血症的一种,严重影响新生儿及婴幼儿的生长发育。临床表现可变性大。

6. 可以通过酶活性分析或IVA致病基因的突变检测进行明确诊断。早期发现和规范治疗,有助于改善预后。
 

IVA基因检测的临床实践

随着全国新生儿扩大筛查（NBS）计划的实施，异戊酸血症（IVA）相关的严重高氨血症并不常见。 在佳学基因全国儿科遗传病致病基因鉴定全作中，收录了一名 7 天大的男孩，患有严重 IVA 并发高氨血症。 该孩子在 4 天大时就登读进行遗传病患者注册系统，但由于新冠病毒大流行和家长对医务工作的怀疑，鉴别诊断所需的基因检测检测被推迟。 由于没有基因检测结果，孩子的父线没有按照建议坚持限制亮氨酸饮食。 第 7 天，患者到急诊室就诊时氨浓度为 588 μg/dL。 氨随后升至 >1000 μg/dL。 该儿童接受了肉碱、1 剂 Ammonul（苯甲酸钠和苯乙酸钠）、精氨酸、卡格鲁酸 (Carbaglu) 和 CRRT。 血浆氨基酸检测显示谷氨酰胺水平为 256 μmol/L，低于到达 ER 和 PICU 时的正常下限。 15小时高氨血症得到纠正，继续使用卡谷酸3天，高氨血症未出现反弹。 然而，该患者患有与有机酸血症相关的骨髓抑制，需要频繁输注血小板以及治疗中性粒细胞减少症的 G-CSF。 该患者的治疗为许多理论上的代谢“事实”提供了支持证据，包括为什么 Ammonul 对有机酸血症没有帮助。

佳学基因对于IVA的正式介绍

异戊酸血症 (IVA) 是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，该病的发生原因之一是基因序列产生的突变会破坏或阻止支链氨基酸亮氨酸的正常代谢。 IVD 编码的酶异戊酰辅酶 A 脱氢酶 (EC 1.3.8.4) 在分解饮食中的蛋白质方面发挥着重要作用。 具体来说，该酶负责加工亮氨酸（一种必需氨基酸）的第三步。 如果 IVD 基因突变降低或消除了这种酶的活性，身体就无法正确分解亮氨酸。 因此，游离异戊酸可能会积聚并损害大脑和神经系统。在获得正确的基因检测结果后，医生根据佳学基因检测结果，通过限制亮氨酸摄入量、补充甘氨酸和肉碱，以及在并发疾病期间保持敏锐和反应灵敏，受影响的儿童通常表现良好。

IVA基因检测病例介绍

确诊患者为一名7天大的男婴，患有严重IVA并发高氨血症。 他在妊娠 39 1/7 周时顺产出生，母亲为 27 岁的 G4P4，父亲为 39 岁。 出生时体重为 6 磅 9 盎司，身长为 20.9 英寸，枕额周长为 34 厘米。 Apgar 评分为 8 分和 9 分。该患者因产妇 GBS 且未接受适当的抗生素预防而被送入新生儿重症监护病房 (NICU)。 两天后，他出院了，没有任何值得担心的事情。

该孩子在出生后4 天进入遗传病罕见病数据库，但由于新冠病毒大流行以及家长对此持怀疑态度并犹豫是否带孩子去进行基因病的鉴别诊断，确认检测被推迟。 在等待确认结果期间，孩子的母亲没有遵守诊保守建议的限制亮氨酸饮食。 出生后第 7 天，患者因氨浓度为 588 μg/dL 被送往急诊室。 氨随后升至 >1000 μg/dL。 由于担心苯甲酸钠会与甘氨酸结合，而甘氨酸是肾脏将异戊酸消除为异戊酰甘氨酸所必需的，因此故意保留了Ammonul（苯甲酸钠和苯乙酸钠）。 由于缺乏血液制品来启动机器，CRRT 的启动被推迟。 患者接受了 D10 加盐、精氨酸、肉碱和一剂卡鲁酸（下午 6:10），他的氨浓度降至 809 μg/dL（晚上 8:00 检查时）。 在等待血液制品时（晚上 8:40 左右）给予 Ammonul，重复氨水平增加至大于 1000 μg/dL（在晚上 10:00 检查时）。 次日血浆氨基酸检测结果显示，谷氨酰胺水平为256μmol/L，低于正常下限。 CRRT 15 h 后高氨血症得到纠正，继续使用卡鲁酸后，高氨血症未出现反弹。 然而，该患者患有与有机酸血症相关的骨髓抑制，需要频繁输注血小板以及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）来治疗中性粒细胞减少症。 患者在先天性代谢缺陷门诊继续随访，限制蛋白质饮食，辅以甘氨酸200 mg/kg/天和肉碱100 mg/kg/天。 他现在 14 个月大，表现良好，看起来发育正常。

基因检测结果介绍

由于新生儿筛查结果异常以及临床对异戊酸血症 (IVA) 的担忧，对 IVD 基因进行了下一代测序。 测试结果显示该个体存在两个杂合变异突变位点，c.848A > G (p.Glu283Gly) 和 c.890C > T (p.Ala297Val)。 亲本测试证实这两个等位基因处于两个不同的染色体上。

IVD 基因外显子 8 中的 c.848A > G 变体将密码子 283 (p.Glu283Gly) 处的谷氨酸替换为甘氨酸，这是一种高度保守的氨基酸。 该基因突变位点没有在数据库中记录，部分基因检测机构无法鉴别。一般人群数据库中不存在这种情况，表明它不太可能是良性的。 计算机分析预测这种变化对蛋白质功能或结构有害。 实验室将这种变异归类为意义不确定，但根据物理表现、生化特征和病史，佳学基因解码认为它具有致病性。 第二个变体 c.890C > T，位于 IVD 的外显子 9 中。 它导致密码子 297 (p.Ala297Val)（一种高度保守的氨基酸）处丙氨酸被缬氨酸错义取代。 这种变异已在通过临床表现和异常生化特征诊断的 IVA 患者中被发现。 c.890C > T 基因突变位点已经收录在人群数据库中，频率相对较低，为 0.00080%，表明它不太可能是良性的。 多种计算机分析工具预测该变体可能会损害蛋白质功能或结构。 综合起来，实验室将这种变异解释为可能致病。 临床上，基因解码认为它具有致病性。

由于对基因检测结果及基因突变可能性的预期，基因检测结果未能对该家庭的生育产生影响。

13个月后，他的弟弟出生了。 他也携带相同的致病变异并患病。