【佳学基因检测】一图展示全面性扩张型心肌病基因检测的位点及遗传方式

根据心脏病的发病原因及其遗传性分析，高达25%的扩张型心肌病在TTN基因上发现了致病基因突变。具有这一类型基因序列变化的患者在40岁以上发病率较高。该基因位于2号染色体（2q31.2）上，编码蛋白质titin，其分子量为4兆道尔顿，因此是人类贼大的蛋白质。Titin形成长度为1μm、直径为3-4nm的多肽链。以牢固且有弹性的方式连接肌动蛋白和肌球蛋白丝，肌动蛋白的N-末端锚定在肌节的Z-盘中，是平滑肌和横纹肌中肌节的主要结构元素。titin的所谓I-带负责蛋白质的弹性特性，因为它在舒张期间被被动拉伸，然后返回其初始状态。Titin是多种细胞内信号级联的靶蛋白，可能对肌肉活动发挥调节作用；此外，它在细胞分裂中发挥作用，在有丝分裂过程中调节染色体的轴向直径。然而，TTN基因的大多数突变位于A带区。该结构域对于titin作为生物分子支架的功能至关重要，并介导titin的多种蛋白质相互作用。TTN突变可能以无义或移码突变、剪接体突变或插入的形式发生。在大多数情况下，致病性基因突变导致蛋白质的截短。有趣的是，在扩张型心肌病患者中也发现了编码titin蛋白相互作用伙伴基因如肌球蛋白、心脏锚蛋白重复蛋白1（ANKRD-1）、FHL252和telethonin的基因突变。这可能表明围绕中央支架titin组织的复杂蛋白质网络是必不可少的。贼后，扩张型心肌病的发病原因的解码分析研究表明，过量饮酒或病毒感染会显著加剧截断titin突变形式的有害影响。此外，这些变异可以作为围产期心肌病的驱动因素，这一基因解码研究清晰地描绘了遗传（甚至两个遗传因素）和环境风险因素之间可能存在相互作用，在扩张型心肌病的发展过程中叠加压力。考虑到在缺乏扩张型心肌病的情况下，TTN截断突变在1%的普通人群中出现，这一点更有趣。其他环境风险因素，如化疗药物（例如蒽环类药物）或抗逆转录病毒疗法，已知会触发扩张型心肌病，但也有其他因素（抗精神病药、锂、抗抑郁剂、维甲酸类、糖皮质激素）据报会影响疾病的发病。这种遗传-环境相互作用也可能解释大多数突变的不有效外显，以及大多数突变在生命后期发挥作用的事实。

扩张型心肌病患者的致病基因鉴定基因解码基因检测的大数据分析发现，5%的扩张型心肌病患者在于1号染色体短臂上的LMNA基因存在着致病基因突变（1q21.2–q21.3.29）。LMNA编码层粘连蛋白A和C，其异构体来自选择性剪接。层粘连蛋白是分子量为67（层粘连蛋白B/C）至70道尔顿（层粘连蛋白a）的中间纤维，它们自身组装成异二聚体和四聚体，从而稳定内部核层。此外，它们还充当核染色质的锚定点。LMNA突变不仅发生在扩张型心肌病患者中，而且在肌营养不良Emery-Dreyfus（EDMD）、肢带营养不良、轴突神经病2型Charcot-Marie-Toth和常见的部分脂肪营养不良患者中。与扩张型心肌病相关的突变通过基因检测定位于LMNA中高度保守的杆状结构域。基因突变因为导致层粘连蛋白被截断或产生有扭曲的α螺旋，这两种变化与随后的蛋白质多聚和内部核层的稳定不兼容。虽然大多数LMNA突变是个体性的，并且仅在单个病例中被描述（所谓的私人突变），但突变G1130A、G746A和C1357T可以在多个独立病例或家族中得到证实，构成导致疾病发生的“热点突变”。在世界范围内具有高发病率和可变表型的某些地区，已经描述了磷化酶（PLN）基因中的R14del缺失或R9C突变。RNA结合蛋白RBM20突变已被证明与严重扩张型心肌病表型相关，在所有扩张型心肌病患者中的患病率为1%-5%。丝蛋白C（FLNC）是一种肌动蛋白交联蛋白，因此是肌节结构的一部分。先前已知主要引起肌原纤维骨骼肌病，越来越多的证据支持FLNC的截断突变参与扩张型心肌病，占所有病例的1%-5%。与受LMNA突变影响的患者类似，FLNC突变患者表现出致心律失常表型，包括室性心律失常和心源性猝死。

编码肌营养不良蛋白（DMD）的基因中存在与扩张型心肌病相关的进一步功能丧失突变，编码肌营养不良蛋白（DMD）、心肌肌动蛋白（ACTC）、结蛋白（DES）、β-肌球蛋白重链（MYH7）、肌钙蛋白T（TNNT2）和δ肌聚糖（SGCD）的基因中部分突变可以产生扩张型心肌病。DMD突变也可以显示X连锁遗传（X连锁FDC），肌钙蛋白突变可以以常染色体隐性模式遗传给后一代。

为了设计较为全面的扩张型心肌病的基因检测，通过心肌病致病基因鉴定基因解码总结，迄今为止在扩张型心肌病中发现的几乎所有突变或基因改变都发生在编码蛋白质的基因中，这些蛋白质与细胞骨架完整性以及弹性和收缩元件的生物力学耦合密切相关。这些改变导致心肌收缩力受损。此外，舒张充盈期间的壁弹性降低。不平衡的肌肉肥大以及不平衡的氧气和营养分配导致单个心肌细胞坏死、瘢痕形成，收缩性能和氧气输送进一步降低。LMNA和FLNC突变患者具有不同的临床表型，包括窦房结和房室结功能障碍、心房颤动和其他室上性心律失常。在这些患者中，在疾病后期观察到心室扩张、室性心律失常、心功能不全和心脏性猝死。显示X连锁遗传的DMD基因突变可能与贝克肌营养不良有关；然后患者出现全身肌无力和血清肌酸激酶40水平升高。常染色体隐性扩张型心肌病（由于肌钙蛋白基因突变）可导致非常年轻的患者（<10岁）的心力衰竭，尤其是在某些种族。

一图展示扩张型心肌病的发病原因（ J Intern Med,  2019 Oct;286(4):362-372,doi: 10.1111/joim.12944. Epub 2019 Jul 29)

一图展示扩张型心肌病的发病原因

扩张型心肌病（DCM）的遗传原因。根据其在细胞中的位置，描述了扩张型心肌病的不同遗传原因。心肌细胞含有将肌节（肌力产生元件）与肌膜和细胞外基质结合的蛋白质。心肌细胞蛋白为亚细胞结构和机械信号传递提供结构支持。编码肌膜蛋白质的基因突变减少了肌肉收缩产生的力的传递。负责收缩元件的基因突变会导致肌肉收缩期间产生的能量下降。遗传性扩张型心肌病也可能由涉及核膜的基因突变引起。