【佳学基因检测】HAE基因解码、基因检测
什么是HAE基因解码、基因检测？
HAE的英文全称Hereditary angioedema, 在《血管系统疾病及其基因原因》的正式疾病名称是遗传性血管性水肿。 HAE是一种罕见的、可能危及生命的疾病，其特征是皮肤和粘膜下肿胀。人体的基因序列变化与人体疾病表征描述了其临床表现，并指出部分这一疾病是采用常染色体显性的模式进行遗传。1该疾病的最初名称“遗传性血管神经性水肿”，说明在最初时，具有其由神经症引起的偏见。在过去的40年里，基因解码已经确定遗传性血管水肿的根本缺陷是功能性C1抑制剂蛋白质的缺乏，C1抑制剂蛋白质是丝氨酸蛋白酶超家族中的一种蛋白酶抑制剂，并且已经确定缓激肽是肿胀的生物介体。2000年，描述了C1抑制剂水平正常的遗传性血管性水肿，该病的发病机制进入到全面基因解码的阶段。尽管在揭示遗传性血管水肿的病理生理学方面取得了进展，正确诊断的方法推广的延迟和有效治疗方法的缺乏阻碍了该疾病的有效治疗。然而，随着基础研究的见解转化为新疗法，对这一疾病不断进步的设想现已实现。佳学基因解码回顾了过去十年在阐明遗传性血管性水肿的病理生理机制方面取得的进展，以及随后针对该疾病的靶向治疗的发展，预期会降低发病率和死亡率，提高生活质量。血管性水肿是血管通透性短暂增加的物理表现。通过激活血浆接触系统产生的缓激肽已被确定为C1抑制剂缺乏的遗传性血管性水肿的肿胀介质。血浆接触系统包括凝血因子XII、血浆前激肽释放酶和高分子量激肽原；血浆前激肽释放酶和高分子量激肽原以1:1的双分子复合物循环。在体内，这些成分以锌依赖性方式组装在内皮细胞表面。尽管活化的血浆接触和纤溶系统之间存在相互作用，但遗传性血管性水肿患者似乎没有增加出血或血栓形成的风险。遗传性血管水肿I型和II型的基本异常是功能性C1抑制剂缺乏（由于SERPING1突变），其调节参与补体、接触系统、凝血和纤溶途径的多种蛋白酶。在接触级联反应中，C1抑制剂使血浆激肽释放酶、因子XIIa和因子XIIf失活，起到“分子捕鼠器”的作用。 当分子反应环中的Arg444–Thr445键被裂解时，会触发构象重排，称为自杀失活，从而不可逆地将蛋白酶埋在C1抑制剂分子中。自杀失活导致热力学稳定的C1抑制剂-蛋白酶复合物。导致遗传性I型血管水肿的突变多种多样，错义、无义、移码缺失或插入或剪接缺陷散布在整个基因中，导致C1抑制剂被截断或错误折叠，不能有效分泌。在遗传性血管性水肿II型中，缺陷通常是外显子中的错义突变，影响移动环并干扰抑制靶蛋白酶的能力，少数例外。21血浆接触系统C1抑制剂控制的临界功能阈值约为40%。尽管存在一个正常基因，但遗传性血管性水肿伴C1抑制剂缺乏的功能性C1抑制剂水平通常为正常水平的5%至30%。这种差异的原因可能涉及C1抑制剂-蛋白酶复合物的清除增强，C1抑制剂被切割成非活性的94 kD形式，以及异常基因产物（称为“转运抑制”）对正常基因产物的抑制。9还报告了对C1抑制剂蛋白分泌的显性负向影响。
在C1抑制剂缺乏的HAE中，血浆接触系统的激活产生缓激肽，缓激肽通过G蛋白偶联受体的结合来传递其生物效应。缓激肽B2受体在内皮细胞上组成性表达，被认为主要负责液体主动转移到局部组织，并导致血管水肿。从机制上讲，缓激肽B2受体的激活导致粘附连接的溶解，这在限制血管通透性方面起着关键作用。缓激肽B2受体结合后，下游信号使跨膜血管内皮钙粘蛋白分子磷酸化，然后这些分子被内化和降解。随后肌动蛋白细胞骨架收缩增加内皮细胞之间的孔径，从而导致血管渗漏。除了缓激肽B2受体外，推测集中在缓激肽B1受体的作用上。虽然缓激肽B1受体在正常组织中不表达，但炎症刺激以及缓激肽B2受体的参与可以诱导其表达。与快速脱敏的缓激肽B2受体不同，缓激肽B1受体在与其激动剂结合后仅缓慢且部分脱敏。体外实验提供了证据，表明缓激肽B1受体可能在血管性水肿发作期间表达，这可以解释肿胀发作持续时间过长的原因。
C1抑制剂水平正常的HAE的肿胀机制尚不清楚，但被认为与缓激肽信号增强有关。该疾病根据相关基因突变分为亚型：影响因子XII、血管生成素-1、纤溶酶原、或激肽原-1重链或未知基因突变。最常见的因子XII基因突变p.Thr309Lys被发现导致体内外接触系统激活阈值降低。因子XII突变也产生了新的纤溶酶裂解位点，从而产生了接触系统激活的潜在途径。遗传性血管水肿伴纤溶酶原功能障碍、遗传性血管水肿伴血管生成素-1（ANGPT1）功能障碍、和遗传性血管水肿伴激肽原-1重链功能障碍的机制尚不清楚。纤溶酶原突变可能与纤溶酶在接触系统激活中的作用有关。ANGPT1突变阻止了Tie2受体阻断所必需的多聚体蛋白聚集。Tie2在限制来自多种介质的血管通透性方面发挥作用。大多数C1抑制剂水平正常的遗传性血管性水肿患者仍处于未知突变类别，许多潜在的致病原因仍有待研究。
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