【佳学基因解码案例】新生儿通过升级的基因检测确诊断为Kabuki Syndrome:
歌舞妓综合征

案例描述：

2017年3月，佳学基因接到重庆儿童医院张主任的电话咨询。这位三甲医院的主治医师描述了这样一位患者。患者是一孕32周产出的女婴。出生时母亲29岁，父亲32岁。这位母亲在此胎与前夫健康产出一个女儿。由于了解产前准备及孕中期护理包括叶酸、微量元素的合理补充具有重要意义。医生对此进行了了解。这位母亲否认有吸毒、吸烟或饮酒史。没有糖尿病病史。查询就诊记录，在历次出生前的超声检查中，没有发现胎儿的异常情况。患病胎儿是阴道急促分娩出生的。患儿出生时体重为1.68公斤（<第一个百分位），头围为27.7厘米（第22个百分位），身长为41厘米（第46个百分位）。她最初接受了无创通气。尽管有100%的氧气，她的血氧饱和度仍然低于90%。儿科医师超声心动图显示大室间隔缺损（VSD）、小房间隔缺损（ASD）、可能的二尖瓣闭锁和可能的大动脉D-移位（TGA），心室功能正常。胸部X光片显示右上叶有一个囊性病变，医性担心患者有囊性腺瘤样畸形（CCAM）。从而心脏向下推。患者在出生后第二天被插管并转移到儿童医院重症监护室（NICU）接受更为细致的护理以满足可能的救治需要。

进一步检查，显示患者具有对中线唇裂和腭裂、尿道下裂、上倾眼睑裂、鼻中隔缺失、大而突出的耳朵、斜位、右第五指单侧屈曲皱褶、左侧单侧掌横皱褶、带马蹄内翻足的摇椅底足、肛门前移、骶骨凹陷，怀疑可能存在颅缝骨裂和单一脐动脉。进一步的X光影像显示胸椎节段异常，S2左侧部分缺失。胸部CT血管造影显示A2型动脉干伴左心室发育不全和VSD，部分肺静脉异位回流（PAPVR）和肺上叶被间隔囊性结构取代，延伸至中线至对侧，符合CCAM的诊断。采用腹部超声检测出右肾盂异位发育不良。脑部MRI与alobar HPE和颅缝骨病一致。

由于患者存在严重的多种的先天异常，父母决定放弃治疗。婴儿在出生8天后死亡。

为了解畸形产儿出生的原因，了解是否可以再生育正常胎儿，对患儿进行了进一步的检查，尸检进一步显示嗅束和嗅球缺失、弥漫性皮质发育不良、鼻骨缺失、小单叶右肺伴II型先天性肺气道畸形（CPAM）和右膈肌异常伴部分肝疝。由于样本和病理珍贵，经专家推荐，对患者进行基于基因解码技术的深度跨系统致病基因鉴定基因解码。

致病基因鉴定基因解码

染色体分析：

佳学基因通过高密度、高解析度染色体分析。该技术采用高密度微阵列（CMA）技术，又叫做高密度芯片技术分析患者的染色体变异序列的存在。佳学基因高密度芯片分析结果显示患者纯合区（ROHs）域分布正常。即使如此，基因解码分析人员解析了每一个ROH区域的功能特征，以确定患者否有符合患者临床特征的常染色体隐性疾病基因。分析发现2号染色体上的纯合区域含有KYNU，与脊椎、心脏、肾脏和肢体缺陷综合征2（VCRL2）相关，该综合征包括该患者的一些特征，但并非全部。佳学基因还分析了患者存在单亲二体综合征（UPD）的纯合区。在ROH染色体中，印迹障碍与第6、11、15和16号染色体的UPD有关。母亲的UPD[UPD（6）mat；UPD（16）mat]和父亲的UPD[UPD（6）pat]都与IUGR有关，UPD（6）pat也会导致一过性新生儿糖尿病、巨舌症和脐膨出。虽然患者确实患有IUGR，但upd（6）pat、upd（6）mat或upd（16）mat不能完全解释其表型。同样，患者的面部特征、无前脑畸形和圆锥管畸形与Beckwith-Wiedemann综合征[upd（11p15）pat]、Prader-Willi综合征[upd（15）mat]或Angelman综合征[upd（15）pat]不一致。佳学基因将上述遗传物质变化区域列入经过分析列入次级致病基因突变位点。

全外显子测序+基因解码分析策略

佳学基因对患者和母亲的血液进行双全外显子组测序，在没有进行正常要求、需要进行父亲基因序列的测序分析情况下，基因解码技术的分析能力得到验证。致病基因中99.37%的靶碱基被完全覆盖。每个目标区域的碱基对的平均覆盖率为135.54。在分析过程中，佳学基因对突变序列进行分析。在KMT2D（NM_003482.3）c.2782C>T（p.Gln928Ter）的外显子10中发现了一个杂合的蛋白质翻译终止序列异常突变。该基因序列的变化化使得KMT2D第928氨基酸位置谷氨酰胺被终止信号取代，是构成患者发病的致病基 因。根据美国医学遗传学学会（ACMG）指南，该变异被归类为KS1致病性。使用以下标准支持该分类：PVS1（预测该变体会在生物相关转录本中引起无义介导的衰变）、PM2（在一般人群中未发现该变体），PM1的半个点（由变体引起的过早终止密码子导致约83%的蛋白质丢失，包括所有五个结合位点和结构域，KMT2D是一个单一转录基因）和PS2的另半个点（该变异不是母亲遗传的，但父亲无法进行检测；因此，该变异被推定（未确认）为新发）。该KMT2D变体曾在文献中报道过一例没有HPE的歌舞伎综合征患者。WES未发现KYNU中的致病性变体或具有未知意义的变体。基因突变可以支持以下表型的解释：ASD、VSD、大动脉右旋转位、左心发育不全、PAPVR、肺动脉发育不全、可能的纵隔气肿、气胸、右肺上叶囊性异常、，可能的先天性囊性腺瘤样畸形或先天性肺气道畸形、前脑无裂、小头畸形、颅缝造口症、异位盆腔右肾、骶骨凹陷、胸椎畸形、S2椎体畸形、肛门前移位、尿道下裂、上睑裂、唇裂和腭裂、发育不良的鼻骨和低垂的耳朵上有血管扁平标记。